Uporaba zdravila Dabigatran pri zdravljenju akutne venske tromboze

Dabigatran je antikoagulant, ki ima neposreden učinek.

Ima trgovsko ime Pradaksa. Mednarodno nelastniško ime je dabigatran eteksilat.

To orodje se najpogosteje uporablja v splošni kirurgiji za zdravljenje trombotičnih stanj različnega izvora, kot tudi za preprečevanje trombotičnih in tromboemboličnih patologij in predtihalnih stanj.

Farmakološko delovanje

Dabigatran (Dabigatran) je vključen v skupino zdravil, ki imajo zaviralni učinek proti trombinu. Glavna sestavina zdravila je dabigatran eteksilat. Ta komponenta se imenuje predzdravila z nizko molekulsko maso. Nima farmakološkega delovanja.

Med uporabo tega sredstva se osnovna snov hitro absorbira in s hidrolizo, ki jo katalizirajo esteraze, pretvori v dabigatran.

Orodje se nanaša na zdravila, ki zavirajo trombin, ki ima aktivne, konkurenčne in reverzibilne učinke. Njen glavni vpliv se pojavlja v sestavi krvne plazme.

Med kaskadnim procesom koagulacijskega delovanja trombin (serinska proteaza) pretvarja fibrinogen v fibrin.

Kot posledica zmanjšanja aktivnega stanja trombina se prepreči tromb. Sam Dabigatran ima zaviralni učinek na prosti trombin, trombin, ki veže fibrin, in vpliva tudi na agregacijo trombocitov, ki jo povzroča trombin.

Farmakokinetične lastnosti

Zdravilo ima naslednje farmakokinetične lastnosti:

1. Sesanje Ko se zdravilo uporablja peroralno v krvni plazmi, pride do trenutnega povečanja koncentracije z doseganjem Cmax od 30 minut do 120 minut. Ko dabigatran doseže najvišjo koncentracijo, pride do bieksponentnega zmanjšanja. Posledica tega je, da je končna polovica koncentracije zdravilne učinkovine pri mladih od 14 do 17 ur, pri starejših od 12 do 14 ur. Indeks absolutne biološke uporabnosti dabigatran eteksilata je 6,5%.
2. Izpeljava. Glavna raven izločanja zdravila pride skozi ledvice, skoraj 85%. Skozi ledvice se izloča nespremenjena. Skupaj z blatom se izloči približno 6% danega odmerka zdravila. V naslednjih 168 urah po dajanju zdravila se skupna radioaktivnost izloči v 88-94% celotnega apliciranega odmerka.

Oblika sproščanja in komponente

Zdravilo Dabigatran je na voljo v obliki kapsul, podolgovate barve. Telo kapsule je izdelano v smetanovi barvi in ​​ima oznako doziranja "R 75" ali "R 110".

Nad tem je prevleka svetlo modre barve, ki prikazuje simboliko proizvajalca Beringer Ingelheim. V kapsulah so rumeni peleti.

1. Glavna sestavina je dabigatran eteksilat. V eni kapsuli z oznako "R75" je vsebnost 86,48 mg. V kapsuli z oznako "R110" vsebnost doseže 126,83 mg.
2. Dodatni sestavini sta akacijev gumi, vinska kislina (grobozrnatega tipa v obliki kristalov ali prahu), majhna količina hipromeloze, dimetikona, pa tudi smukec in hiproloza.
3. Sestavine, ki so del lupine, so karagenan (E407), kalijev klorid, titanov dioksid (E171), indigo karmin (E132), sončni zahod v mraku (E110), hipromeloza, voda v prečiščeni obliki.

Področje uporabe

Dabigatran je predpisan v naslednjih pogojih: t

• med profilaktičnim zdravljenjem venske tromboembolične bolezni pri bolnikih po ortopedskih kirurških posegih;
• za preprečevanje kapi in tromboembolične bolezni sistemskega poteka;
• za zdravljenje tromboze globokih žil, kot tudi za tromboembolično bolezen pljučne arterije, uporabimo za profilaktično terapijo za zmanjšanje smrtnosti pri teh patologijah;
• za profilaktično zdravljenje trombozne bolezni globokih ven z rekurentnim potekom.

Zdravilo je nevarno: kontraindikacije in "neželeni učinki"

Dabigatran ima veliko kontraindikacij in možnih neželenih učinkov. Torej, to zdravilo ni priporočljivo za uporabo v naslednjih primerih:

• v prisotnosti odpovedi ledvic s hudo;
• različne poškodbe notranjih organov zaradi močnih krvavitev in možganske kapi s hemoragično naravo;
• prisotnost krvavitev aktivnih vrst, kot tudi diateza s hemoragičnim potekom, problemi spontanega ali farmakološko induciranega tipa homeostaze;
• če obstaja veliko tveganje za hude krvavitve, ki so povezane z razjedami želodca in črevesja zaradi malignih neoplastičnih procesov in lezij, nedavnih poškodb možganov ali poškodb hrbtenice;
• če je bolnik pred kratkim opravil operacijo na možganih ali hrbtenjači ali očesni kirurgiji;
• bolnik je v preteklosti imel nedavno intrakranialno krvavitev;
• če obstaja ali se sumi na krčne žile na požiralniku, na prisotnost prirojenih arteriovenskih motenj, vaskularnih anevrizem ali velikih intravertebralnih ali intracerebralnih žilnih bolezni;
• v nasprotju z delovanjem jeter in ledvic;
• starost do 18 let;
• starostna kategorija ljudi 75 let in več;
• če obstaja protetični ventil srca;
• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino.

Poleg tega je treba zdravilo uporabljati previdno pri naslednjih indikacijah:

• s telesno maso bolnika manj kot 50 kilogramov;
• sočasno dajanje inhibitorjev s P-glikoproteinom;
• v prisotnosti prirojenih ali pridobljenih bolezni, povezanih s poslabšanjem strjevanja krvi;
• z bakterijskim endokarditisom;
• z ezofagitisom, gastritisom ali gastroezofagealno refluksno boleznijo.

Neželeni učinki

Med stranskimi učinki so naslednja stanja: t

• stanje anemije in trombocitopenije;
• včasih hematomi, hude krvavitve iz ran, krvavitev iz nosu, povečano izločanje krvi iz želodca in črevesja, rektalne krvavitve, krvavitve s hemoroidnim značajem, pojav hemoragičnega sindroma, hematurija, hemartroza;
• nenormalne funkcije jeter;
• pojav hiperbilirubinemije;
• včasih se lahko hemoglobin in hematokrit zmanjšata.

Študij o tem, ali se lahko Dabigatran uporablja med nosečnostjo, ni. Še vedno pa mnogi strokovnjaki ne priporočajo jemanja tega zdravila nosečnicam, ker imajo lahko njegove sestavne sestavine strupeni učinek na plod.

Dojenje med zdravljenjem s pomočjo zdravila se mora ustaviti. Sestavine se lahko vključijo v mleko.

Kako uporabljati zdravilo: odmerjanje in režim

Kapsule zdravila se jemljejo peroralno. Na dan morate vzeti 1 ali 2 krat. Lahko vzamete pred obroki ali po obroku, kapsule sperete z majhno količino vode.

Kako odstraniti kapsule iz pretisnega omota:

• kapsule je treba odstraniti iz pretisnega omota, folija se odlepi;
• Ne stisnite kapsul iz folije;
• folijo je treba odstraniti, tako da lahko kapsulo enostavno odstranite.

Odmerjanje, odvisno od namena zdravljenja in s tem povezanih tveganj:

• Pri preventivnem zdravljenju tromboze pri bolnikih po ortopedski kirurgiji je priporočljivo vzeti 220 mg zdravila enkrat na 24 ur. Na dan se vzame 2 kapsuli po 110 mg.
• Pri profilaktičnem zdravljenju možganske kapi in tromboembolije s sistemskim potekom se zdravilo jemlje v odmerku 300 mg na dan. Vsakih 12 ur morate vzeti 2 kapsuli v odmerku 75 mg. Terapija se nadaljuje vse življenje.
• Za globoko vensko trombozo in pljučno arterijsko bolezen je treba dnevno zaužiti 300 mg zdravila. Vsakih 12 ur morate vzeti 2 kapsuli s prostornino 75 mg. Zdravljenje traja šest mesecev.
• V primeru trombotične bolezni ponavljajočih se globokih ven, je treba dnevno jemati 300 mg zdravila. Vsakih 12 ur vzemite 2 kapsuli s prostornino 75 mg. Terapija traja vse življenje.

Priporočamo študij - povratne informacije strokovnjakov

Iz pregledov zdravnikov, ki uporabljajo v praksi Dabigatran.

Dabigatran ali Pradaksa je antikoagulant, ki ima učinkovit učinek pri zdravljenju tromboze in tromboemboličnih bolezni. Verjamem, da ima to orodje dober učinek in vedno prinaša pozitiven rezultat.

Pogosto predpisujem bolnikom s hudimi oblikami globoke venske tromboze in trombembolije. Mnogi od njih ugotavljajo, da se je njihovo zdravstveno stanje že od prvih dni uporabe bistveno izboljšalo. Vendar pa ima to zdravilo veliko število kontraindikacij in stranskih učinkov, ki lahko povzročijo resno škodo za zdravje.

Specialist za flebologa

Pogosto predpisujem zdravilo Dabigatran za moje bolnike. Po mojem mnenju je to eden od učinkovitih načinov zdravljenja tromboze in trombemboličnih bolezni.

To močno olajša potek akutnih oblik bolezni, zmanjša vnetje, bolečino. Kljub temu pa ima to zdravilo veliko kontraindikacij in stranskih učinkov, zato ga je treba jemati zelo previdno in le v skladu s pričevanjem zdravnika.

Vodja enote za intenzivno nego

Iz prakse uporabe

Bolniki vzamejo besedo.

Po popolnem pregledu pri phlebologu so mi postavili diagnozo globoke venske tromboze s ponavljajočim se potekom. Zame je zdravnik predpisal zdravilo Dabigatran.

Na dan vzamem 300 mg te droge. Potek zdravljenja je vseživljenjski. Ko sem začela jemati to zdravilo, se je stanje zelo izboljšalo, bolečine in nelagodje pa so izginile.

Galina, 57 let

Sem že imel trombozo in trombembolijo. Po posvetovanju in pregledu je zdravnik predpisal, da jemljete Dabigatran. Na dan vzamem 2 kapsuli v 110 mg. Potek zdravljenja je 6 mesecev. V tem obdobju sem opazil pozitivne rezultate. Moje stanje je postalo veliko boljše, vnetje je izginilo, hude bolečine so izginile. Začel sem se počutiti veliko lažje.

Konstantin, 62 let

Cena ugrizi

Cena paketa Dabigatran s 60 kapsulami po 110 mg je približno 2800-3000 rubljev, za paket s 10 kapsulami 75 mg 100-1200 rubljev in s 30 kapsulami 150 mg 1400-1700 rubljev.

Analogi Dabigatrana, ki se lahko nadomestijo z zdravilom, če je potrebno, ali v odsotnosti zdravila v ateca:

Navodila za uporabo zdravil, analogov, pregledov

Navodila iz pills.rf

Glavni meni

Samo najnovejša uradna navodila za uporabo zdravil! Navodila za zdravila na naši spletni strani so objavljena v nespremenjeni obliki, v kateri so priložena zdravilom.

Dabigatran eteksilat *

ZDRAVNIKI PREJEMNIH PRAZNIKOV SE DOVOLJUJEJO V PACIENTA SAMO DOKTORJA. TO NAVODILA SAMO ZA MEDICINSKE DELAVCE.

Opis zdravilne učinkovine Dabigatran eteksilat / Dabigatrani etexilas.

Formula: C34H41N7O5, kemijsko ime: N - [[2 - [[[4 - [[[(heksiloksi) karbonil] amino] iminometil] fenil] amino] metil] -1-metil-1 H-benzimidazol-5-il-] Metansulfonat -N-piridinil-beta-alanin etil estra.
Farmakološka skupina: hematotropna sredstva / antikoagulanti.
Farmakološko delovanje: antikoagulant, antitrombotik.

Farmakološke lastnosti

Dabigatran eteksilat je antikoagulant, neposredni zaviralec trombina. Dabigatran eteksilat je nefarmakološko aktivni predhodnik z nizko molekulsko maso aktivne oblike dabigatrana. Pri zaužitju dabigatrana se eteksilat hitro absorbira v prebavnem traktu in se zaradi hidrolize, ki jo katalizirajo esteraze, v plazmi in jetrih pretvori v dabigatran. Dabigatran je glavna učinkovina v serumu, ki močno in konkurenčno reverzibilno zavira trombin. Inhibicija aktivnosti trombina (serinske proteaze) preprečuje nastanek krvnega strdka, ker trombin v procesu koagulacijske kaskade pretvarja fibrinogen v fibrin. Dabigatran zavira vezavo fibrina, trombin, agregacijo trombocitov, povzročeno s trombinom in trombinom. Antikoagulantna aktivnost in antitrombotični učinek dabigatrana sta bila potrjena v eksperimentalnih študijah na različnih modelih tromboze ex vivo in in vivo. Prikazana je bila neposredna povezava med resnostjo antikoagulacijskega učinka in koncentracijo dabigatrana v serumu. Dabigatran podaljša čas koagulacije ekarina, čas trombina, aktiviran delni tromboplastinski čas.
Ko se zdravilo vzame peroralno, se zabeleži hitro povečanje vsebnosti v serumu in območje pod krivuljo koncentracija-čas. Največja koncentracija dabigatran eteksilata je dosežena v 30 do 120 minutah. Ko je dosežena najvišja koncentracija, se koncentracija dabigatrana v serumu zmanjša bieksponentno, končni razpolovni čas je približno 11 ur. Končni razpolovni čas pri ponovni uporabi zdravila je približno 12 - 14 ur. Razpolovna doba ni odvisna od odmerka. Če je delovanje ledvic okvarjeno, se razpolovni čas izločanja podaljša. Absolutna biološka uporabnost dabigatrana pri jemanju dabigatran eteksilata v kapsulah, ki so prevlečene s hipromelozo, je približno 6,5%. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost zdravila, čas za dosego največje koncentracije pa se poveča za 2 uri. Hitrost absorpcije zdravila se zmanjša pri uporabi dabigatran eteksilata pri bolnikih od 1 do 3 ure po operaciji. Anestezija, pareza prebavil, kirurgija so lahko pomembni pri upočasnjevanju absorpcije zdravila. Običajno se zmanjšanje hitrosti absorpcije zdravila opazi le na dan operacije. Nadaljnja absorpcija dabigatrana se pojavi hitro, najvišja koncentracija je dosežena 2 uri po zaužitju. S plazemskimi beljakovinami so povezani s 34-35%. Volumen porazdelitve dabigatrana je 60 - 70 litrov. Dabigatran eteksilat v procesu hidrolize pod delovanjem esteraze popolnoma in hitro spremeni v dabigatran, ki je glavni aktivni presnovek v krvnem serumu. Po konjugaciji dabigatrana tvorimo 4 farmakološko aktivne izomere acilglukuronidov: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Druge presnovke določamo le z uporabo zelo občutljivih metod. Dabigatran se izloča nespremenjen, predvsem (85%) z ledvicami, 6% pa se izloča v črevesje. Po 168 urah po dajanju označenega radioaktivnega zdravila se 88 do 94% odmerka izloči iz telesa. Starejši bolniki vrednosti območja pod krivuljo koncentracije so čas in najvišja koncentracija je višja kot pri mladih osebah za 40–60% oziroma 25%. Te spremembe so povezane s starostnim zmanjšanjem očistka kreatinina. Kadar je moteno funkcionalno stanje ledvic, se površina pod krivuljo koncentracije - čas in razpolovni čas povečata, odvisno od očistka kreatinina.

Indikacije

Zdravljenje pljučne trombembolije ali akutne globoke venske tromboze in preprečevanje smrti zaradi teh bolezni; preprečevanje sistemske tromboembolije, kapi in zmanjšanje smrtnosti srčno-žilnih bolezni pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo; preprečevanje venske trombembolije pri bolnikih po ortopedskih operacijah; preprečevanje pljučne embolije in / ali ponavljajoče se tromboze globokih ven in smrti zaradi teh bolezni.

Način uporabe dabigatran eteksilata in odmerek

Dabigatran eteksilat se jemlje peroralno. Dnevni odmerek je 110 - 300 mg, odvisno od dokazov; zdravilo se jemlje 1 - 2-krat na dan; zdravljenje in trajanje uporabe sta odvisna od kliničnega stanja in indikacij. Če je treba bolnike, starejše od 75 let ali zgodovino, deliti dabigatran eteksilat in aktivne zaviralce P-glikoproteina (kinidin, amiodaron, verapamil), kot tudi pri zmerni okvari funkcionalnega stanja ledvic (z očistkom kreatinina 30-50 ml / min) na krvavitve v prebavilih je treba prilagoditi režim odmerjanja. Prehod od uporabe dabigatrana na parenteralno dajanje antikoagulantov in obratno, kot tudi z uporabo dabigatran eteksilata na vnos antagonistov vitamina K in obratno, je treba izvesti v skladu s posebno shemo, odvisno od kliničnega stanja in indikacij.
Dabigatran eteksilat je treba uporabljati previdno, če so pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev. Pri jemanju dabigatrana je možna krvavitev iz kakršnekoli lokalizacije. Zmanjšanje hemoglobina in / ali hematokrita v krvi, znižanje krvnega tlaka je razlog za iskanje viru krvavitve. Za odkrivanje prekomerne antikoagulantne aktivnosti zdravila je treba uporabiti teste za določitev časa strjevanja trombina ali ekarinovov. Če ti testi niso na voljo, je treba uporabiti test za določitev aktiviranega parcialnega časa tromboplastina.
Sprejem dabigatran eteksilata je treba preklicati z razvojem akutne odpovedi ledvic.
Zmanjšanje delovanja ledvic (z očistkom kreatinina 30–50 ml / min), starost nad 75 let, lahko kombinirana uporaba zaviralca P-glikoproteina povzroči zvišanje koncentracije zdravila v serumu. Prisotnost teh dejavnikov (celo enega) lahko poveča tveganje za krvavitev.
Uporaba dronedarona in dabigatrana skupaj ni priporočljiva.
Skupna uporaba dabigatran eteksilata in naslednjih zdravil lahko poveča tveganje za krvavitev: derivati ​​heparina, nefrakcionirani heparin (razen za odmerke, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti arterijskega ali venskega katetra), natrijev fondaparinuks, heparini z nizko molekulsko maso, blokatorji glikoproteina GP IIb in dietna lepila., tikagrelor, dekstran, tiklopidin, rivaroksaban, zaviralci P-glikoproteina (takrolimus, itrakonazol, ciklosporin, nelfinavir, t Sakvinavir), antagonisti K vitamin drugimi antikoagulanti, zaviralci agregacije trombocitov droge (vključno z aspirinom in klopidogrelom), nesteroidna protivnetna zdravila, selektivni inhibitor ponovnega privzema serotonina.
Z večjim tveganjem krvavitve (na primer z nedavno obsežno travmo, biopsijo, bakterijskim endokarditisom) je treba spremljati bolnikovo stanje za pravočasno odkrivanje znakov krvavitve.
Uporaba fibrinolitičnih zdravil se lahko upošteva le pri normalnih vrednostih trombina, ekarinovogo časa strjevanja krvi, aktiviranega delnega tromboplastinskega časa.
Bolniki, ki prejemajo zdravilo, povečajo tveganje za krvavitev med invazivnimi postopki ali kirurškimi posegi. Zato je treba dabigatran eteksilat ukiniti vsaj en dan pred gospodarstvom. Pred izvedbo obsežnih operacij, ki zahtevajo popolno hemostazo, ali pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, je treba zdravilo prekiniti 2-4 dni pred operacijo. Vedeti morate, da se očistek dabigatrana lahko podaljša v primeru odpovedi ledvic. Dabigatran eteksilat je kontraindiciran pri hudi ledvični odpovedi (z očistkom kreatinina manj kot 30 ml / min), če pa se zdravilo še vedno uporablja, ga je treba preklicati vsaj 5 dni pred operacijo. Med nujno operacijo je treba začasno prekiniti sprejem dabigatran eteksilata. Kirurški poseg se priporoča, da se izvede ne prej kot 12 ur po zadnjem odmerku dabigatran eteksilata, če obstaja taka možnost. Tveganje za krvavitev se poveča, če operacije ni mogoče odložiti. V tem primeru ocenite razmerje med nujnostjo intervencije in tveganjem krvavitve.
Postopki, kot je spinalna anestezija, lahko zahtevajo tudi popolno obnovitev hemostaze. Pri ponavljajoči se ali travmatični punkciji hrbtenice in podaljšani uporabi epiduralnega katetra se lahko poveča tveganje za pojav epiduralnega hematoma ali krvavitve v hrbtenici. Prvi odmerek zdravila se ne sme uporabljati do 2 uri po odstranitvi katetra. Bolnike je treba nadzorovati, da bi izključili nevrološke simptome, ki jih lahko povzroči epiduralni hematom ali krvavitev v hrbtenici.
Dabigatran eteksilat je treba uporabljati previdno pri voznikih vozil in oseb, katerih poklici so povezani s povečano koncentracijo in psihomotorično hitrostjo.

Kontraindikacije

Preobčutljivost; hemoragična diateza; klinično pomembna aktivna krvavitev; spontano ali farmakološko povzročeno okvaro hemostaze; hudo ledvično odpoved (kreatininski očistek manjši od 30 ml / min); poškodbe organov zaradi klinično pomembne krvavitve (vključno s hemoragično kapjo v šestih mesecih pred začetkom zdravljenja); prisotnost malignih tumorjev z visokim tveganjem za krvavitev; pomembno tveganje za večje krvavitve iz nedavnih ali že obstoječih razjed gastrointestinalnega trakta; nedavno operacijo hrbtenice ali možganov ali oftalmično kirurgijo, nedavno intrakranialno krvavitev, nedavno poškodbo hrbtenjače ali možganov; prirojene arteriovenske napake; žilne anevrizme ali velike intracerebralne ali intravertebralne vaskularne motnje; sum ali prisotnost krčnih žil na požiralniku; delitev ketokonazola za sistemsko uporabo, itrakonazol, ciklosporin, dronedaron, takrolimus; uporaba drugih antikoagulantov, vključno z nizko molekularnimi heparini (dalteparin, enoksaparin in drugi), nefrakcionirani heparin, peroralni antikoagulanti (rivaroksaban, varfarin, apiksaban in drugi), derivati ​​heparina (fondaparinuks in drugi), razen za razlog za razlog za razlog za prenos šifre v primeru uporabe nefrakcioniranega heparina v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje arterijskega ali centralnega venskega katetra; prisotnost protetičnega srčnega ventila; okvarjeno delovanje jeter in patologija jeter, ki lahko vplivajo na preživetje; starosti do 18 let (ni kliničnih podatkov).

Omejitve uporabe. T

Stanja, ki povečujejo tveganje za krvavitev: zmerno zmanjšano delovanje ledvic (očistek kreatinina 30–50 ml / min), starost 75 let in več, delitev zaviralcev P-glikoproteina (razen tistih, ki so navedena v kontraindikacijah), prirojene ali pridobljene bolezni sistema za strjevanje krvi, telesna masa manj kot 50 kg, trombocitopenija ali funkcionalne okvare trombocitov, sočasno dajanje acetilsalicilne kisline, nesteroidnih protivnetnih zdravil, selektivnih zaviralcev prevzema serotonina, t pidogrel, selektivni zaviralci ponovnega privzema norepinefrina, kot tudi druga zdravila, katerih uporaba lahko moti hemostazo; bakterijski endokarditis, nedavna obsežna travma ali biopsija, gastritis, ezofagitis ali gastroezofagealna refluksna bolezen.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Podatkov o uporabi dabigatran eteksilata med nosečnostjo ni na voljo. Neznano tveganje pri ljudeh. Negativni učinki na postnatalni razvoj novorojenčkov ali plodnost v eksperimentalnih študijah niso bili ugotovljeni. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljive metode kontracepcije, da bi izključile začetek nosečnosti med zdravljenjem z zdravili. V primeru nosečnosti je treba uporabo zdravila prekiniti, razen v primerih, ko je predvidena korist za mater večja od možnega tveganja za plod. V času zdravljenja z eteksilatom dabigatrana je treba dojenje prekiniti.

Neželeni učinki dabigatran eteksilata

Kri in obtočni sistem: trombocitopenija, anemija, krvavitev, hematom, krvavitev iz rane.
Živčni sistem: intrakranialna krvavitev.
Imunski sistem: preobčutljivostne reakcije, vključno z izpuščajem, srbenjem, urtikarijo, bronhospazmom.
Prebavila: rektalno krvavitev, gastrointestinalne krvavitve, hemoroidi krvavitev, driska, bolečine v trebuhu, dispepsija, razjede sluznice prebavil, slabost, gastroezofagealna refluksna bolezen, gastroezofagit, bruhanje, povečanje jetrnih transaminaz, disfagija, hiperbilirubinemija, zlorabo delovanje jeter.
Dihalni sistem: hemoptiza, krvavitev iz nosu.
Mišično-skeletni sistem: hemartroza.
Urogenitalni sistem: hematurija, urogenitalna krvavitev.
Koža in podkožno tkivo: kožni hemoragični sindrom.
Poškodbe, toksičnost in zapleti zaradi postopkov: krvavitev iz mesta vstavitve katetra, krvavitev iz mesta injiciranja, krvavitev s kirurškega dostopnega mesta, posttraumatski hematom, krvavitev po zdravljenju rane, hematom po zdravljenju rane, izločanje iz rane, iztekanje iz postopkov po postopkih, pooperativna anemija, drenaža ran, drenaža po zdravljenju rane.

Medsebojno delovanje dabigatran eteksilata z drugimi snovmi

Hkratna uporaba dabigatran eteksilata z zdravili (vključno z antagonisti vitamina K), ki vplivajo na koagulacijske procese ali hemostazo, lahko bistveno poveča tveganje za krvavitev.
Dabigatran eteksilat je substrat za transportno molekulo P-glikoprotein. Kombinirana uporaba zaviralcev P-glikoproteina (verapamil, amiodaron, dronedaron, kinidin, klaritromicin, ketokonazol za sistemsko uporabo, ulipristal, tikagrelor, takrolimus, ciklosporin) zvišuje raven dabigatrana v serumu.
Dabigatran eteksilat ni klinično pomemben zaviralec P-glikoproteina. Pri deljenju dabigatran eteksilata in digoksina, ki je substrat P-glikoproteina, niso opazili farmakokinetičnih interakcij. Vandetanib, katerega izločanje poteka ob sodelovanju transporterja P-glikoproteina, lahko zviša koncentracijo dabigatran eteksilata v plazmi.
Dabigatran eteksilat se ne sme deliti z induktorji P-glikoproteina (rifampicin, karbamazepin, šentjanževka in drugi), ker se učinek dabigatrana zmanjša.
Pri deljenju dabigatran eteksilata in acetilsalicilne kisline klopidogrel poveča tveganje za krvavitev.
Pantoprazol in drugi zaviralci protonske črpalke zmanjšajo površino pod koncentracijsko krivuljo - čas dabigatran eteksilata.

Preveliko odmerjanje

Pri prevelikem odmerjanju dabigatran eteksilata se lahko pojavijo hemoragični zapleti. Ukinitev zdravila, izvajanje simptomatskega zdravljenja; priporočljivo je zagotoviti ustrezno diurezo; izvede obnavljanje prostornine krvnega obtoka in kirurške hemostaze; možna je transfuzija sveže zamrznjene plazme ali uporaba sveže krvi; lahko uporabimo rekombinantni faktor VIIa ali koncentrate II, IX ali X koagulacijske faktorje ali koncentrate aktiviranega protrombinskega kompleksa; za trombocitopenijo se lahko upošteva uporaba mase trombocitov; zdravilo se lahko izloči med hemodializo, vendar so klinične izkušnje z dializo pri prevelikem odmerjanju omejene; specifičnega antidota ni.

Dabigatran eteksilat (Dabigatran eteksilat)

Vsebina

Strukturna formula

Rusko ime

Latinsko ime snovi Dabigatran eteksilat

Kemijsko ime

Etil 3-<[(2-<[(4-fenil) amino] metil> -1-metil-1H-benzimidazol-5-il) karbonil] (piridin-2-il-amino) propanoat (kot mezilat)

Bruto formula

Farmakološka skupina snovi Dabigatran eteksilat

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS koda

Značilnosti snovi Dabigatran eteksilat

Neposredni inhibitor trombina.

Dabigatran eteksilat mesilat - od rumeno-belega do rumenega praška. Nasičena raztopina v vodi ima topnost 1,8 mg / ml. Zlahka topen v metanolu, slabo topen v etanolu in slabo topen v izopropanolu. Molekulska masa - 723,86 (mesilat); 627,75 (baza).

Farmakologija

Dabigatran eteksilat je nizka molekulska masa, nefarmakološko aktivni predhodnik aktivne oblike dabigatrana. Po zaužitju dabigatrana se eteksilat hitro absorbira v prebavnem traktu in ga s hidrolizo, katalizirano z esterazami, v jetrih in krvni plazmi pretvori v dabigatran. Dabigatran je močan konkurenčni reverzibilni neposredni zaviralec trombina in glavna zdravilna učinkovina v krvni plazmi. Ker trombin (serinska proteaza) med koagulacijo pretvarja fibrinogen v fibrin, zaviranje aktivnosti trombina preprečuje nastanek tromba. Dabigatran ima zaviralni učinek na prosti trombin, trombin, vezan na fibrinski strdek in agregacijo trombocitov, povzročeno s trombinom. V eksperimentalnih študijah na različnih modelih tromboze in vivo in ex vivo so po peroralni uporabi potrdili antitrombotični učinek in antikoagulantno aktivnost dabigatrana po intravenskem dajanju in dabigatran eteksilatu. Ugotovljena je bila neposredna povezava med koncentracijo dabigatrana v krvni plazmi in resnostjo antikoagulacijskega učinka. Dabigatran podaljša APTT, ekarinovski čas strjevanja krvi (EVS) in trombinski čas (TV).

Preprečevanje venske trombembolije (VTE) po endoprotehiji velikih sklepov

Rezultati kliničnih študij pri bolnikih z ortopedskimi operacijami - artroplastiko kolenskih in kolčnih sklepov - so potrdili ohranitev parametrov hemostaze in enakovrednost 75 ali 110 mg dabigatran eteksilata po 1-4 urah po operaciji in poznejši vzdrževalni odmerek 150 ali 220 mg enkrat na dan. 6–10 dni (s kirurškim posegom na kolenskem sklepu) in 28–35 dni (na kolku) v primerjavi z natrijevim enoksaparinom v odmerku 40 mg 1-krat na dan, ki so ga uporabili dan pred in po operaciji.

Enakovrednost antitrombotičnega učinka dabigatran eteksilata je bila dokazana, ko so v primerjavi z natrijevim enoksaparinom uporabili 150 ali 220 mg pri odmerku 40 mg na dan pri ocenjevanju glavne končne točke, ki vključuje vse primere VTE in smrtnosti vseh vzrokov.

Preprečevanje kapi in sistemske tromboembolije pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo

Pri dolgotrajni uporabi v povprečju približno 20 mesecev pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in z zmernim ali visokim tveganjem za možgansko kap ali sistemsko tromboembolijo je bilo dokazano, da dabigatran eteksilat v odmerku 110 mg 2-krat na dan ni bil slabši od varfarina za preprečevanje kapi in sistemskih sprememb. tromboembolija pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo; tudi v skupini, ki je prejemala dabigatran, so opazili zmanjšanje tveganja za intrakranialno krvavitev in skupno stopnjo krvavitve. Uporaba večjega odmerka (150 mg 2-krat na dan) je pomembno zmanjšala tveganje za ishemično in hemoragično možgansko kap, kardiovaskularno smrtnost, intrakranialno krvavitev in splošno pogostost krvavitev v primerjavi z varfarinom. Nižji odmerek dabigatrana je bil v primerjavi z varfarinom bistveno manjši.

Neto klinični učinek je bil ocenjen z določitvijo kombinirane končne točke, vključno s pojavnostjo kapi, sistemsko tromboembolijo, pljučno tromboembolijo, akutnim miokardnim infarktom, kardiovaskularno smrtnostjo in večjo krvavitvijo.

Letna incidenca teh dogodkov pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat, je bila nižja kot pri bolnikih, ki so prejemali varfarin.

V primerjavi z bolniki, ki so prejemali varfarin, so opazili spremembe laboratorijskih parametrov delovanja jeter pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom, s primerljivo ali manjšo pogostnostjo.

Preprečevanje tromboembolije pri bolnikih s protetičnimi srčnimi ventili

Med kliničnimi študijami uporabe dabigatrana in varfarina druge faze pri bolnikih, ki so na operaciji zamenjali srčni ventil z mehansko protezo (nedavne operacije in operacije, izvedene pred več kot 3 meseci), je bilo ugotovljeno povečanje incidence tromboembolije in popolne krvavitve (predvsem zaradi manjših krvavitev). ) pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat. V zgodnjem pooperativnem obdobju je za glavno krvavitev večinoma značilen hemoragični izliv v perikardiju, zlasti pri bolnikih, ki jim je bil dabigatran eteksilat predpisan v zgodnjem obdobju (3. dan) po kirurški zamenjavi srčnih zaklopk.

Tromboembolični zapleti in krvavitve pri bolnikih s protetičnimi srčnimi ventili

Varnost in učinkovitost dabigatran eteksilata sta bili ovrednoteni v študiji RE-ALIGN, pri kateri so bolniki z bikuspidnimi mehanskimi protetičnimi srčnimi ventili (pred kratkim vsadili ali vsadili več kot 3 mesece pred vključitvijo bolnikov v študijo) naključno razvrstili v varfarin ali dabigatran eteksilat v odmerkih 150 mg., 220 ali 300 mg dvakrat na dan. Študija RE-ALIGN je bila prekinjena zgodaj zaradi večje incidence trombembolije (tromboza ventila, kapi, prehodnega ishemičnega napada in miokardnega infarkta) in večjih krvavitev (predvsem pooperativni izliv perikarda, ki je zahteval intervencijo za ponovno vzpostavitev hemodinamskega ravnovesja) v skupini, ki je prejemala dabigatran, v primerjavi z varfarin. Ta krvavitev in trombembolični zapleti so bili opaženi pri bolnikih, ki so začeli jemati dabigatran eteksilat v treh dneh po operaciji za implantacijo mehanskega ventila in pri bolnikih, pri katerih so bili ventili vsadeni več kot 3 mesece, preden so bili vključeni v študijo. Pri tem je uporaba dabigatran eteksilata kontraindicirana pri bolnikih z mehanskimi ventilskimi protezami (glejte "Kontraindikacije").

Uporaba dabigatran eteksilata za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri bolnikih s atrijsko fibrilacijo ali v prisotnosti drugih oblik srčnih bolezni srca, vključno s prisotnostjo bioprosteze srčnega ventila, ni raziskana in ni priporočljiva.

Zdravljenje akutne globoke venske tromboze (DVT) in / ali pljučne tromboembolije (PE) in preprečevanje smrti zaradi teh bolezni

Rezultati kliničnih študij pri bolnikih z akutno THV in / ali pljučno embolijo, ki so prvotno prejemali parenteralno zdravljenje vsaj 5 dni, so potrdili, da dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg, ki ga jemlje dvakrat na dan, ni manj pomemben od varfarina glede učinkovitosti pri zmanjševanju. pogostost ponavljajočih se simptomatskih THV in / ali pljučnih embolij in smrti zaradi teh bolezni v 6-mesečnem obdobju zdravljenja. Pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom, so krvavitve opazili veliko manj pogosto kot pri bolnikih, ki so prejemali varfarin.

Incidenca miokardnega infarkta v vseh tekočih študijah z VTE v vseh zdravljenih skupinah je bila nizka.

Indikatorji delovanja jeter. V študijah z zdravili za aktivno primerjavo so se pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat, pojavile možne spremembe parametrov delovanja jeter s primerljivo ali manjšo pogostnostjo kot pri bolnikih, ki so prejemali varfarin. V študiji s placebom med skupinami, ki so uporabljale dabigatran in placebo, ni bilo pomembne razlike v spremembah indikatorjev delovanja jeter, po možnosti kliničnega pomena.

Preprečevanje ponavljajoče se THV in / ali pljučne embolije in smrti zaradi teh bolezni

Rezultati klinične študije pri bolnikih s ponavljajočo se DVT in PE, ki so prejemali antikoagulantno zdravljenje 3 do 12 mesecev in ki so morali nadaljevati zdravljenje, so potrdili, da zdravljenje dabigatran eteksilata z odmerkom 150 mg dvakrat na dan ni slabše od terapevtskega učinka varfarina (p = 0,0135). Pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom, so krvavitve opazili veliko manj pogosto kot pri bolnikih, ki so prejemali varfarin.

V študiji, v kateri so primerjali dabigatran eteksilat s placebom pri bolnikih, ki so že 6 do 18 mesecev prejemali antagoniste vitamina K, je bilo ugotovljeno, da je dabigatran boljši od placeba pri preprečevanju ponavljajočih se simptomatskih DVT / PELA, vključno s smrtjo zaradi neznanega vzroka; zmanjšanje tveganja za obdobje zdravljenja je bilo 92% (p 80 ml / min.

Pri uporabi hemodialize pri bolnikih brez atrijske fibrilacije je bilo ugotovljeno, da je količina zdravila, ki se izloči, sorazmerna s hitrostjo pretoka krvi. Trajanje dialize pri stopnji pretoka dializata 700 ml / min. 4 h, stopnja pretoka krvi pa je bila 200 ml / min ali 350–390 ml / min. To je povzročilo odstranitev 50 in 60% koncentracij prostega in skupnega dabigatrana. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana se je z zmanjševanjem plazemskih koncentracij zmanjšala, razmerje med PK in PD se ni spremenilo.

Motnje delovanja jeter. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (7–9 točk na lestvici Child-Pugh) ni prišlo do spremembe koncentracije dabigatrana v krvni plazmi v primerjavi z bolniki brez okvarjenega delovanja jeter.

Telesna teža V študijah so bile bazalne koncentracije dabigatrana pri bolnikih s telesno maso> 100 kg približno 20% nižje kot pri bolnikih s telesno maso 50–100 kg. Pri večini (80,8%) bolnikov je bila telesna masa ≥ 50–12 mesecev pri 4936, 4939 in 5193 bolnikih,> 24 mesecev pri 2387, 2405 in 2470 bolnikih s povprečno izpostavljenostjo 20,5; 20,3 in 21,3 meseca, skupno število oseb-let 10,242; 10,261 in 10,659.

Prenehanje uporabe zdravil v študiji RE-LY

Pogostnost neželenih učinkov, ki so povzročili prenehanje zdravljenja, je bila 21% pri tistih, ki so jemali dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg, in 16% pri tistih, ki so prejemali varfarin. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev dabigatran eteksilata, so bili krvavitve in gastrointestinalni dogodki (npr. Dispepsija, slabost, bolečine v zgornjem delu trebuha, krvavitve v prebavilih, driska).

Podatki o odmerjanju 110 mg dabigatran eteksilata so omejeni, ker ta odmerek ni odobren za uporabo pri tej indikaciji.

Spodaj so navedeni podatki o pojavnosti večjih krvavitev v obdobju zdravljenja v študiji RE-LY. Velika krvavitev je bila opredeljena kot krvavitev, ki jo spremlja eden ali več naslednjih simptomov: zmanjšanje ravni hemoglobina ≥ 2 g / dL, transfuzija ≥ 2 enot rdečih krvnih celic, krvavitev na vitalnem področju ali smrtni izid. Intrakranialno krvavitev je vključevala intracerebralno (hemoragično kap), subarahnoidno in subduralno krvavitev.

Potrjeni so bili primeri večjih krvavitev pri bolnikih 1 v obdobju zdravljenja

Poleg naslova je bilo navedeno število bolnikov, pri katerih je bila zabeležena velika krvavitev med jemanjem dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg; v oklepajih - pogostost krvavitve v odstotkih na 100 človeških let (%) 2; ločeni z vejicami - podobni podatki v skupini bolnikov, ki uporabljajo varfarin; v nadaljevanju razmerje tveganja dabigatran eteksilata / varfarina (95% IZ).

Dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg so vzeli 6059 bolnikov, varfarin - 5998 bolnikov.

Večja krvavitev 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakranialno krvavitev 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hemoragični možganski kap 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Druge vrste intrakranialne krvavitve: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Gastrointestinalne krvavitve: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Smrtna krvavitev 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakranialna krvavitev: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Ekstrakranialna krvavitev 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Bolniki med zdravljenjem ali 2 dni po prekinitvi študije. Primeri večjih krvavitev znotraj vsake podkategorije so šteli enkrat za enega bolnika, vendar pa so bolniki lahko imeli krvavitve iz več podkategorij.

2 Letna pogostnost dogodkov na 100 bolniških let = 100 × število udeležencev z dogodkom / osebami-leti. Oseba-leta so bila opredeljena kot kumulativno število dni, ki so prešli od prvega odmerka zdravila do dneva nastopa dogodka, dne zadnjega odmerka zdravila + 2, datuma smrti (katerega koli datuma, ki je prišel prvi) pri vseh zdravljenih bolnikih, deljeno s 365,25. V primeru ponavljajočih se dogodkov iste kategorije je bil upoštevan prvi dogodek.

3 Opredeljeno kot krvavitev, ki jo spremlja eden ali več naslednjih simptomov: zmanjšanje ravni hemoglobina ≥ 2 g / dl, transfuzija ≥ 2 enot rdečih krvnih celic, krvavitev v vitalnem območju ali smrtni izid.

4 Intrakranialno krvavitev je vključevala intracerebralno (hemoragično kap), subarahnoidno in subduralno krvavitev.

5 Glede na rezultate analize, opravljene med zdravljenjem, ki temelji na varnosti v populaciji.

6 Smrtonosne krvavitve: potrjena velika krvavitev, kot je definirano zgoraj, pri čemer je raziskovalec navedel smrtni izid, glavni vzrok katerega je bila krvavitev.

7 Izvenkranialna krvavitev s smrtnim izidom: velika krvavitev, kot je definirano zgoraj, in izjava o smrti, katere glavni vzrok je bila krvavitev, vendar brez simptomov intrakranialne krvavitve na podlagi klinične ocene raziskovalca.

Pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg, so opazili višjo raven krvavitev v prebavilih kot pri bolnikih, ki so prejemali varfarin (6,6 proti 4,2%).

Tveganje za večje krvavitve je bilo podobno pri jemanju dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg in varfarinu v vseh večjih podskupinah, določenih z osnovnimi značilnostmi, razen pri starosti, kjer je bila pogostnost večjih krvavitev večja pri jemanju dabigatran eteksilata (razmerje tveganja 1,2; 95). % CI: 1 do 1,5) za bolnike, stare ≥ 75 let.

Neželeni učinki na prebavila

Bolniki, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg, so imeli večjo incidenco neželenih učinkov v prebavilih (35 v primerjavi z 24% bolnikov, ki so prejemali varfarin). To so bile običajno dispepsija (vključno z bolečinami v zgornjem delu trebuha, bolečine v trebuhu, nelagodje v trebuhu in epigastrični nelagodje) in simptomi podobni gastritisu (vključno z GERD, ezofagitisom, erozivnim gastritisom, krvavitvijo v želodcu, hemoragičnim gastritisom, hemoragičnim erozivnim gastritisom, razjedo GIT).

V študiji RE-LY so poročali o preobčutljivosti za zdravila (vključno z urtikarijo, izpuščajem in pruritusom), alergijskimi edemi, anafilaktično reakcijo in anafilaktičnim šokom pri 3 bolnikih.

Dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg je prejel 2553 bolnikov, varfarin - 2554 bolnikov.

Večja krvavitev 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Smrtonosne krvavitve: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Krvavitev v vitalnem območju ali organu: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Zmanjšanje Hb ≥ 2 g / dL ali transfuzija ≥ 2 enot polne krvi ali rdečih krvnih celic: 32 (1.3), 38 (1.5).

Hude krvavitve na različnih področjih 2

- Intrakranialno: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitonealni: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intraartikularno: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskularno: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Gastrointestinalni: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenitalna: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Drugo: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinično pomembne krvavitve, ki niso povezane z velikimi: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Vsaka krvavitev: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Opomba: v primeru močne krvavitve je lahko izpolnjeno več kot eno merilo.

1 Bolniki z vsaj eno epizodo večje krvavitve.

2 Območje krvavitve označuje ocenjevalec. Bolniki imajo lahko krvavitve v več kot enem mestu.

2 Interval zaupanja.

Pogostnost krvavitev v prebavilih pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg, je bila 3,1% (2,4% pri varfarinu).

Študije RE-MEDY in RE-SONATE so zagotovile informacije o varnosti uporabe dabigatran eteksilata za zmanjšanje tveganja ponovitve DVT in PE.

Študija RE-MEDY je aktivno nadzorovano preskušanje (varfarin), v katerem je 1430 bolnikov, ki so že 3 do 12 mesecev prejemali peroralno antikoagulantno terapijo, prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, vključenih v študijo RE-MEDY, je bilo trajanje kombiniranega zdravljenja do> 3 leta, povprečna izpostavljenost je bila 473 dni.

V nadaljevanju je študija RE-MEDY o pogostnosti krvavitve.

Poleg imena je bilo navedeno število bolnikov, pri katerih je bila med prejemanjem dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg dvakrat na dan zabeležena krvavitev; v oklepajih - pogostost krvavitve v odstotkih; ločeni z vejicami - podobni podatki v skupini bolnikov, ki uporabljajo varfarin; v nadaljevanju: razmerje tveganja (95% IZ) 3.

Dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg je bil uporabljen pri 1430 bolnikih, varfarin - 1426 bolnikov.

Večja krvavitev 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Smrtna krvavitev: 0, 1 (0,1).

- Krvavitev v vitalnem območju ali organu: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Zmanjšanje ravni Hb ≥ 2 g / dL ali transfuzije ≥ 2 enot polne krvi ali rdečih krvnih celic: 7 (0,5), 16 (1,1).

Velika krvavitev na različnih področjih 2.

- Intrakranialno: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokularna: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitonealni: 0, 1 (0,1).

- Intraartikularno: 0, 2 (0,1).

- Intramuskularno: 0, 4 (0,3).

- Gastrointestinalni: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenitalna: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Drugo: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinično pomembne krvavitve, ki niso bile povezane z velikimi: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Vsaka krvavitev: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Opomba: v primeru močne krvavitve je lahko izpolnjeno več kot eno merilo.

1 Bolniki z vsaj eno epizodo večje krvavitve.

2 Območje krvavitve označuje ocenjevalec. Bolniki imajo lahko krvavitve v več kot enem mestu.

3 Interval zaupanja.

V študiji RE-MEDY je bila pogostnost krvavitev v prebavilih pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg, 3,1% (v primerjavi z 2,2% pri uporabi varfarina).

Zdravilo RE-SONATE je s placebom nadzorovana študija, v kateri je 684 bolnikov prejelo dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg dvakrat na dan po 6–18 mesecih peroralne antikoagulantne terapije. Pri bolnikih, vključenih v študijo RE-SONATE, je bilo trajanje kombiniranega zdravljenja do 9 mesecev, povprečna vrednost izpostavljenosti pa 165 dni.

V nadaljevanju je študija RE-SONATE o pogostnosti krvavitve.

Poleg imena je bilo tudi število bolnikov, pri katerih je bila med prejemanjem dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg dvakrat na dan zabeležena krvavitev, v oklepajih pa je odstotek te krvavitve v odstotkih, sledi vejica - podobni podatki v skupini bolnikov, ki so uporabljali varfarin, nato pa razmerje tveganja. (95% CI) 3.

Dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg je vzel 684 bolnikov, varfarin - 659 bolnikov.

Večja krvavitev 1: 2 (0,3), 0.

Krvavitev v vitalnem območju ali organu: 0, 0.

Gastrointestinalni: 2 (0,3), 0.

Klinično pomembne krvavitve, ki niso povezane z velikimi: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Vsaka krvavitev: 72 (10.5), 40 (6.1), 1.77 (1.2; 2.61).

Opomba: v primeru močne krvavitve je lahko izpolnjeno več kot eno merilo.

1 Bolniki z vsaj eno epizodo večje krvavitve.

2 Območje krvavitve označuje ocenjevalec. Bolniki imajo lahko krvavitve v več kot enem mestu.

3 Interval zaupanja.

V študiji RE-SONATE je bila pogostnost krvavitev v prebavilih pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg, 0,7% (0,3% v primerjavi s placebom).

Klinični primeri miokardnega infarkta

V študijah z aktivnim nadzorom pri bolnikih z VTE je bila pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat [20 (0,66 na 100 bolnikov-let)], zabeležena večja incidenca klinično pomembnega miokardnega infarkta kot pri bolnikih, ki so prejemali varfarin [5 (0,17) na 100 bolniških let)]. V s placebom nadzorovani študiji je bila pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat [1 (0,32 na 100 bolnikov-let)] in pri tistih, ki so prejemali placebo [1 (0,34 na bolnik-leto)], zabeležena podobna incidenca infarkta miokarda brez smrtnega izida. 100 bolnik-let)].

Neželeni učinki na prebavila

V štirih osnovnih študijah so imeli bolniki, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg, podobno pogostnost neželenih učinkov v prebavilih (24,7 v primerjavi z 22,7% pri tistih, ki so prejemali varfarin). Dispepsija (vključno z bolečino v zgornjem delu trebuha, bolečino v trebuhu, neugodje v trebuhu in epigastričnem nelagodju) je bila opažena pri 7,5% bolnikov, ki so jemali dabigatran eteksilat v primerjavi s 5,5% pri jemanju varfarina, simptomi podobni gastritisu (vključno z gastritisom, GERD, ezofagitisom) erozivni gastritis in krvavitev) so opazili v 3% primerov v primerjavi z 1,7%.

V 4 osnovnih študijah so pri 0,1% bolnikov, ki so prejemali dabigatran eteksilat, opazili preobčutljivost za zdravila (vključno z urtikarijo, izpuščajem in srbenje), alergijski edem, anafilaktično reakcijo in anafilaktični šok.

Preprečevanje DVT in PEH po proteznem kolku

V dveh dvojno slepih, randomiziranih, aktivnih kontroliranih študijah dabigatran eteksilata (RE-NOVATE in RE-NOVATE II) je bilo 5476 bolnikov. V teh študijah so bile demografske značilnosti podobne tako med študijami kot med skupinami zdravljenja. Približno 45,3% bolnikov je bilo moških, povprečna starost je bila 63,2 leta. Največ bolnikov je bilo belcev (96,1%), 3,6% mongoloidov in 0,3% negroidov s povprečnim Cl kreatininom 92 ml / min.

Primeri krvavitev v študijah RE-NOVATE in RE-NOVATE II so bili razvrščeni kot večje krvavitve, če izpolnjujejo vsaj eno od naslednjih meril: krvavitev s smrtnim izidom; simptomatsko krvavitev v vitalnem območju ali organu (intraokularna, intrakranialna, intraspinalna ali retroperitonealna krvavitev); krvavitev, ki povzroči zmanjšanje ravni Hb za ≥ 2 g / dl (1,24 mmol / L) ali več; posledica je transfuzija 2 ali več enot polne krvi ali rdečih krvnih celic; ki zahtevajo prekinitev zdravljenja; povzročajo ponovno delovanje.

V študiji RE-NOVATE, da bi ocenili učinkovitost dabigatran eteksilata za preprečevanje DVT in PE, so pri bolnikih, ki so se zdravili s kirurškim posegom, primerjali dabigatran eteksilat 75 mg peroralno 1–4 ure po operaciji in nato 150 mg enkrat na dan., dabigatran eteksilat v odmerku 110 mg peroralno po 1–4 urah po operaciji in nato 220 mg enkrat na dan in natrijev enoksaparin, ko je s / c dajanje 40 mg enkrat na dan, od zvečer pred operacijo. V študiji RE-NOVATE II za oceno učinkovitosti dabigatran eteksilata pri preprečevanju DVT in PE pri bolnikih, ki so prejeli kirurški poseg za zamenjavo kolčnega sklepa, so dabigatran eteksilat primerjali v odmerku 110 mg peroralno 1–4 ure po operaciji in potem 220 mg enkrat na dan. natrijev enoksaparin s / c 40 mg enkrat na dan, z začetkom zvečer pred operacijo. V študijah RE-NOVATE in RE-NOVATE II so bolniki 28–35 dni prejemali dabigatran eteksilat ali natrijev enoksaparin s povprečno izpostavljenostjo 33 dni.

Spodaj so prikazani podatki o številu bolnikov, ki so imeli v študijah RE-NOVATE in RE-NOVATE II število krvavitev. Poleg imena je število bolnikov, pri katerih je bila krvavitev zabeležena med jemanjem dabigatran eteksilata; v oklepajih - pogostost krvavitve v odstotkih; ločeni z vejico - podobni podatki pri skupini bolnikov, ki so uporabljali enoksaparin natrij.

Primeri krvavitev v študiji RE-NOVATE

Dabigatran eteksilat v odmerku 220 mg je prejelo 1146 bolnikov, natrijev enoksaparin - 1154 bolnikov.

Večje krvavitve: 23 (2), 18 (1.6).

Klinično značilna manjša krvavitev: 48 (4,2), 40 (3,5).

Vsaka krvavitev: 141 (12,3), 132 (11,4).

Primeri krvavitev v študiji RE-NOVATE II

Dabigatran eteksilat v odmerku 220 mg je vzel 1010 bolnikov, natrijev enoksaparin - 1003 bolnikov.

Večje krvavitve: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinično značilna manjša krvavitev: 26 (2,6), 20 (2).

Vsaka krvavitev: 98 (9,7), 83 (8,3).

V dveh študijah je bila incidenca večjih krvavitev v prebavilih pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat in natrijev enoksaparin, enaka (0,1%), pogostnost krvavitev v prebavilih pa je bila 1,4% pri uporabi dabigatran eteksilata v odmerku 220 mg in 0%., 9% - z uporabo enoksaparin natrija.

Neželeni učinki na prebavila

V dveh študijah je bila incidenca gastrointestinalnih neželenih učinkov pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 220 mg, in natrijevega enoksaparina 39,5% oziroma 39,5%. Dispepsija (vključno z bolečino v zgornjem delu trebuha, bolečine v trebuhu, neugodje v trebuhu in neugodje v epigastricu) je bila zabeležena pri 4,1% bolnikov, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 220 mg, in pri 3,8% bolnikov, ki so prejemali enoksaparin natrij; simptomi, podobni gastritisu (vključno z gastritisom, GERB, ezofagitisom, erozivnim gastritisom in krvavitvami v želodcu) - 0,6 oz. 1%.

V dveh študijah preobčutljivostnih reakcij na zdravilo (kot so urtikarija, izpuščaj in srbenje) so opazili pri 0,3% bolnikov, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 220 mg.

Klinični primeri miokardnega infarkta

V dveh študijah so poročali o razvoju miokardnega infarkta pri 2 (0,1%) bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 220 mg, in pri 6 (0,3%) bolnikih, ki so prejemali natrijev enoksaparin.

V obdobju trženja so ugotovili dodatne neželene učinke dabigatran eteksilata. Ker so poročila o teh reakcijah prejeta prostovoljno iz populacije z negotovo velikostjo, ponavadi ni mogoče zanesljivo oceniti njihove pogostnosti ali vzpostaviti vzročne povezave z učinkom zdravila.

Bolniki so imeli naslednje neželene učinke: angioedem, trombocitopenijo, razjedo v požiralniku.

Interakcija

Dabigatran eteksilat in dabigatran se ne presnavljata z encimi mikrosomske oksidacije jeter in niso niti induktorji niti zaviralci aktivnosti izoencimov citokroma P450. Zato se domneva, da dabigatran nima klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij z zdravili, katerih metabolizem se izvaja z izoencimi citokroma P450. V kliničnih študijah pri zdravih prostovoljcih niso odkrili interakcije dabigatrana z atorvastatinom (substrat CYP3A4) in diklofenakom (substrat CYP2C9).

Interakcije z zaviralci / induktorji P-gp: substrat za transportno molekulo P-gp je predzdravilo dabigatran eteksilata, vendar ne dabigatran. Zato smo preučevali skupno uporabo z inhibitorji in induktorji P-gp transporterja. Hkratna uporaba zaviralcev P-gp (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol za sistemsko uporabo, dronedaron, tikagrelor in klaritromicin) vodi do povečanja koncentracije dabigatrana v krvni plazmi.

Hkratna uporaba z zaviralci P-gp: sočasna uporaba s takimi zaviralci P-gp kot ketokonazol za sistemsko uporabo, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus in dronedaron, je kontraindicirana. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi z zaviralci P-gp (npr. Amiodaron, kinidin, verapamil in tikagrelor).

Amiodaron. Pri sočasni uporabi dabigatran eteksilata z enkratnim odmerkom amiodarona (600 mg), ki so ga jemali peroralno, se stopnja in hitrost absorpcije amiodarona in njegovega aktivnega presnovka, deetilamidarona, nista spremenili. Vrednosti AUC in C_maks dabigatran se je povečal za približno 1,6 in 1,5-krat (60 in 50%).

V študiji bolnikov z atrijsko fibrilacijo se je koncentracija dabigatrana povečala za največ 14%, povečanje tveganja za krvavitev ni bilo zabeleženo. Priporočljivo je spremljati bolnike, ki uporabljajo amiodaron in dabigatran eteksilat, hkrati s tveganjem za krvavitev, zlasti ob prisotnosti odpovedi ledvic (od blage do zmerno hude).

Dronedaron. Po sočasni uporabi dabigatran eteksilata in dronedarona v odmerku 400 mg enkrat, AUC t _{0 -} in C_maks dabigatran povečal za 2,1 in 1,9 krat (za 114 in 87%), in po večkratni uporabi dronedarona v odmerku 400 mg na dan - 2,4 in 2,3-krat (za 136 oziroma 125%). Po enkratni in večkratni uporabi dronedarona 2 uri po zaužitju AUC dabigatran eteksilata _{0 -} za 1,3 in 1,6-krat. Dronedaron ni vplival na končno T_1/2 in ledvični očistek dabigatrana. Sočasna uporaba dabigatran eteksilata in dronedarona je kontraindicirana.

Ticagrelor Po sočasni uporabi enkratnega odmerka (75 mg) dabigatran eteksilata s polnilnim odmerkom vrednosti AUC tikagrelorja (180 mg) t _{0 -} in C_maks dabigatran povečal za 1,73 in 1,95 (73 in 95%). Po večkratnem dajanju tikagrelorja (90 mg dvakrat na dan) je to povečanje izpostavljenosti dabigatranu (za AUC) t _{0 -} in C_maks) se je zmanjšala na 1,56-krat (do 56%) in do 1,46-krat (do 46%).

Koncentracija dabigatrana pri zdravih prostovoljcih se je povečala za 1,26-krat (do 26%) v kombinaciji s tikagrelorjem v stanju dinamičnega ravnovesja ali 1,49-krat (do 49%) pri uporabi polnilnega odmerka tikagrelorja s kombinirano uporabo dabigatran eteksilata v odmerku 110 mg. dvakrat na dan. Zvišanje koncentracije je bilo manj izrazito, če je bil 2 uri po jemanju dabigatrana uporabljen polnilni odmerek (180 mg) tikagrelorja (do 27%). S kombiniranim dajanjem polnilnega odmerka (180 mg) tikagrelorja in 110 mg dabigatran eteksilata (v stanju dinamičnega ravnovesja) so se AUC zvišale. _{τ ss} in C_{max, ss} dabigatran 1,49 in 1,65-krat (+49 in 65%), v primerjavi z jemanjem le dabigatran eteksilata. Če je bila 2 uri po zaužitju 110 mg dabigatran eteksilata (v stanju dinamičnega ravnovesja) naložen začetni odmerek 180 mg tikagrelorja, je stopnja povečanja AUC t _{τ ss} in C_{max, ss} dabigatran se je zmanjšal na 1,27-krat in 1,24-krat (+ 27% in 24%) v primerjavi z jemanjem le dabigatran eteksilata. Sočasna uporaba 90 mg tikagrelorja 2-krat na dan (vzdrževalni odmerek) in 110 mg dabigatran eteksilata je povečala popravljene vrednosti AUC. _{τ ss} in C_{max, ss} 1,26 in 1,29-krat, v primerjavi z jemanjem le dabigatran eteksilata.

Verapamil Pri sočasni uporabi dabigatran eteksilata in peroralne uporabe verapamila se vrednosti C t_maks in AUC dabigatrana se je povečala, odvisno od časa uporabe in LF verapamila.

Največje povečanje učinka dabigatrana so opazili pri uporabi prvega odmerka verapamila v LF s takojšnjim sproščanjem, ki je bilo uporabljeno 1 uro pred jemanjem dabigatran eteksilata (C)._maks za 180%, AUC za 150%). Pri uporabi LF verapamila s počasnim sproščanjem se je ta učinek postopoma zmanjševal (C_maks za 90%, AUC za 70%), kot tudi z uporabo večkratnih odmerkov verapamila (C)._maks povečala za 60%, AUC za 50%), kar lahko pojasnimo z indukcijo P-gp v prebavnem traktu s podaljšano uporabo verapamila.

Pri uporabi verapamila 2 uri po zaužitju dabigatran eteksilata niso opazili klinično pomembnih interakcij (C)._maks povečala za 10%, AUC pa za 20%), ker se je dabigatran po 2 urah popolnoma absorbiral.

V študiji bolnikov z atrijsko fibrilacijo se je koncentracija dabigatrana povečala za več kot 21%, povečanje tveganja za krvavitev ni bilo zabeleženo.

Podatkov o medsebojnem delovanju dabigatran eteksilata in verapamila, ki se dajejo parenteralno, manjkajo; ni pričakovati klinično pomembnih interakcij.

Ketokonazol. Ketokonazol za sistemsko uporabo po enkratnem odmerku 400 mg poveča AUC _{0 -} in C_maks dabigatran približno 2,4-krat (138 in 135%), in po večkratnem dajanju ketokonazola v odmerku 400 mg na dan - približno 2,5-krat (153 in 149%). Ketokonazol ni vplival na T_maks in končno T_1/2. Hkratna uporaba dabigatran eteksilata in ketokonazola za sistemsko uporabo je kontraindicirana.

Klaritromicin. Pri sočasni uporabi klaritromicina v odmerku 500 mg 2-krat na dan z dabigatran eteksilatom niso opazili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij (C)._maks za 15%, AUC za 19%).

Kinidin. Vrednosti AUC _{τ ss} in C_{max, ss} dabigatran, kadar se uporablja 2-krat na dan v primeru sočasnega dajanja s kinidinom v odmerku 200 mg vsaka 2 uri, dokler se skupni odmerek 1000 mg ne poveča v povprečju za 53 oziroma 56%.

Medsebojnega delovanja z itrakonazolom, takrolimusom in ciklosporinom niso preučevali, vendar lahko iz podatkov in vitro pričakujemo podoben učinek kot tudi pri interakciji s ketokonazolom. Sočasna uporaba teh zaviralcev P-gp je kontraindicirana.

Hkratna uporaba s substrati za P-gp

Digoksin. V študiji, v kateri je sodelovalo 24 zdravih preiskovancev, so ob sočasnem predpisovanju dabigatran eteksilata z digoksinom niso opazili sprememb v koncentraciji digoksina in klinično pomembnih sprememb koncentracije dabigatrana. Pri sočasni uporabi dabigatran eteksilata in digoksina, ki je substrat P-gp, farmakokinetične interakcije niso opazili. Niti dabigatran niti dabigatran eteksilat predzdravila niso klinično pomembni zaviralci P-gp.

Hkratna uporaba s P-gp induktorji

Izogibati se je treba sočasnemu dajanju dabigatran eteksilata in induktorjev P-gp, saj kombinirana uporaba zmanjšuje učinke dabigatrana (glejte “Previdnostni ukrepi”).

Rifampicin. Predhodna uporaba testnega induktorja rifampicina v odmerku 600 mg na dan 7 dni je povzročila zmanjšanje učinkov dabigatrana. Po ukinitvi rifampicina se je ta induktivni učinek zmanjšal, sedmi dan pa je bil učinek dabigatrana blizu začetne ravni. V naslednjih 7 dneh niso opazili nadaljnjega povečanja biološke uporabnosti dabigatrana.

Po 7 dneh zdravljenja z rifampicinom v odmerku 600 mg AUC dnevno _{0 -} in C_maks skupni dabigatran se je zmanjšalo za 67 oziroma 66%.

Domneva se, da lahko tudi drugi induktorji P-gp, kot je šentjanževka ali karbamat, zmanjšajo koncentracijo dabigatrana v krvni plazmi in jo je treba uporabljati previdno.

Hkratna uporaba z antitrombocitnimi zdravili

Kombinirana uporaba dabigatran eteksilata z zdravili, ki vplivajo na hemostazo ali koagulacijski sistem, vključno z nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnim heparinom, ASA, NSAR, antagonisti vitamina K, lahko znatno poveča tveganje za krvavitev.

Nefrakcioniran heparin. Lahko se uporablja v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra.

ASC. Učinek sočasne uporabe dabigatran eteksilata in ASA na tveganje za krvavitev so preučevali pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v randomizirani študiji faze II o skupni uporabi z ASA. Pri proučevanju sočasne uporabe dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg 2-krat na dan in ASA pri bolnikih s atrijsko fibrilacijo je bilo ugotovljeno, da se tveganje za krvavitev lahko poveča z 12 na 18% (pri uporabi ASA v odmerku 81 mg) in do 24% (pri uporabi ASA). odmerek 325 mg).

NSAID. NSAID-i, ki se uporabljajo za kratkoročno analgezijo po operaciji, niso povečali tveganja za krvavitev s sočasno uporabo z dabigatran eteksilatom. Dolgotrajna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil je povečala tveganje za krvavitev za približno 50%, oboje s kombinirano uporabo dabigatran eteksilata in varfarina.

V kombinaciji z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (T.) Je potrebno skrbno spremljanje znakov krvavitve zaradi tveganja razvoja_1/2 več kot 12 ur).

Heparin z nizko molekulsko maso. Posebne študije o sočasni uporabi dabigatran eteksilata in heparina z nizko molekulsko maso, kot je natrijev enoksaparin, niso bile izvedene.

24 ur po tridnevnem zdravljenju (40 mg enkrat na dan) z natrijevim enoksaparinom je bila izpostavljenost dabigatranu manjša kot po enkratnem odmerku 220 mg dabigatran eteksilata.

Opazili so visoko anti-FXa / FII aktivnost po uporabi dabigatran eteksilata in enoksaparin natrija v primerjavi s samim zdravljenjem z dabigatran eteksilatom. Menijo, da je to posledica delovanja natrijevega enoksaparina in nima kliničnega pomena. Drugi testi, povezani z antikoagulantnim delovanjem dabigatrana, se v primerjavi s predhodnim zdravljenjem z enoksaparin natrijem niso bistveno spremenili.

Klopidogrel. Ugotovljeno je bilo, da sočasna uporaba dabigatran eteksilata in klopidogrela ne vodi do dodatnega povečanja časa kapilarne krvavitve v primerjavi z monoterapijo s klopidogrelom. Poleg tega so prikazane vrednosti AUC. _{τ ss} in C_{max, ss} dabigatrana, kot tudi parametre strjevanja krvi, ki so jih spremljali, da bi ocenili učinek dabigatrana (APTT, EMU ali TB (anti-FIIa), ter stopnjo inhibicije agregacije trombocitov (glavni kazalnik učinka klopidogrela) med kombiniranim zdravljenjem se niso spremenili v primerjavi z ustreznimi kazalniki pri monoterapiji. Pri uporabi "obremenitvenega" odmerka klopidogrela (300 ali 600 mg) AUC vrednosti _{τ ss} in C_{max, ss} dabigatran se je povečal za 30–40%.

Hkratna uporaba z zdravili, ki povečajo pH vsebine želodca

Spremembe farmakokinetičnih parametrov dabigatrana med populacijsko analizo pod vplivom zaviralcev protonske črpalke in antacidnih zdravil so bile klinično nepomembne, saj je bila stopnja resnosti teh sprememb majhna (zmanjšanje biološke uporabnosti ni bilo pomembno pri predpisovanju antacidov in pri uporabi zaviralcev protonske črpalke 14,6%)..

Ugotovljeno je bilo, da hkratne uporabe zaviralcev protonske črpalke ne spremlja znižanje koncentracije dabigatrana in v povprečju le nekoliko zmanjša njegovo koncentracijo v plazmi (za 11%). Zato se zdi, da sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke ne povzroči povečanja incidence kapi ali sistemske tromboembolije, zlasti v primerjavi z varfarinom, in posledično zmanjšanje biološke uporabnosti dabigatrana, ki ga povzroča sočasna uporaba pantoprazola, verjetno nima kliničnega pomena.

Pantoprazol. Pri kombinirani uporabi dabigatran eteksilata in pantoprazola so opazili zmanjšanje AUC dabigatrana za 30%. Pantoprazol in drugi zaviralci protonske črpalke so bili uporabljeni v povezavi z dabigatran eteksilatom v kliničnih študijah, niso opazili učinka na tveganje krvavitve ali učinkovitost.

Ranitidin. Ranitidin, če je bil sočasno uporabljen z dabigatran eteksilatom, ni imel pomembnega vpliva na stopnjo absorpcije dabigatrana.

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje z uporabo dabigatran eteksilata lahko spremljajo hemoragični zapleti zaradi farmakodinamičnih značilnosti zdravila. Če pride do krvavitve, prenehajte z uporabo. Simptomatsko zdravljenje je indicirano. Glede na glavni način izločanja dabigatrana (ledvic) je priporočljivo zagotoviti ustrezno diurezo. Izvajajo se kirurška hemostaza in obnavljanje BCC. Možno je uporabiti svežo kri ali transfuzijo sveže zamrznjene plazme. Ker ima dabigatran nizko sposobnost vezanja na beljakovine v plazmi, se lahko izloči med hemodializo, vendar so klinične izkušnje z uporabo dialize v teh primerih omejene (glejte “Farmakokinetika”).

Pri prevelikem odmerjanju dabigatran eteksilata se lahko uporabijo koncentrati koagulacijskega faktorja (aktivirani ali neaktivirani) ali rekombinantni faktor VIIa. Obstajajo eksperimentalni podatki, ki potrjujejo učinkovitost teh zdravil pri odpravljanju antikoagulacijskega učinka dabigatrana, vendar niso opravili posebnih kliničnih študij.

V primeru trombocitopenije ali z uporabo dolgotrajno delujočih antitrombocitnih zdravil se lahko uporabi masa trombocitov. V primerih, kjer je potrebna hitra eliminacija aktivnosti, obstaja specifični antidot dabigatrana (idarucizumab), ki je antagonist farmakodinamičnemu delovanju dabigatrana.

Pot uporabe

Previdnostni ukrepi za snov Dabigatran eteksilat

Prezgodnja prekinitev dabigatran eteksilata poveča tveganje za trombotične zaplete.

Prezgodnja prekinitev katerega koli peroralnega antikoagulanta, vključno z dabigatran eteksilatom, če ni na voljo ustrezne alternativne antikoagulantne terapije, poveča tveganje za trombozo. Če dabigatran eteksilat prekinemo iz razloga, ki ni patološka krvavitev ali prekinitev zdravljenja, razmislite o uporabi drugega antikoagulanta in z zdravniškega vidika spet začnite jemati dabigatran eteksilat.

Nevarnost krvavitve

Uporabo dabigatran eteksilata kot tudi drugih antikoagulantov priporočamo previdno pri stanjih, za katere je značilno povečano tveganje za krvavitev. Med zdravljenjem z dabigatran eteksilatom se lahko razvije krvavitev drugačne lokalizacije. Zmanjšanje koncentracije Hb in / ali hematokrita v krvi, ki ga spremlja znižanje krvnega tlaka, je osnova za ugotavljanje izvora krvavitve.

Zdravljenje dabigatrana z eteksilatom ne zahteva nadzora antikoagulantne aktivnosti. Test za določitev MHO ne bi smel biti uporabljen, ker obstajajo dokazi o napačni precenitvi ravni MHO.

Za odkrivanje prekomerne antikoagulantne aktivnosti dabigatrana je treba uporabiti teste za določanje TB ali EMU. Če ti testi niso na voljo, je treba uporabiti preskus za določitev APTT.

V študiji RE-LY pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo je bil preveliko raven APTT 2-3-kratno normalno območje pred jemanjem naslednjega odmerka dabigatran eteksilata povezano s povečanim tveganjem za krvavitev.

V farmakokinetičnih študijah dabigatran eteksilata so dokazali, da imajo bolniki z zmanjšanim delovanjem ledvic (vključno s starejšimi bolniki) povečano izpostavljenost zdravilu. Uporaba dabigatran eteksilata je kontraindicirana v primeru izrazite ledvične disfunkcije (Cl kreatinin 48 ur).

To je treba upoštevati pred izvedbo kakršnih koli postopkov (glejte “Farmakokinetika”).

Dabigatran eteksilat je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (kreatinin Cl t