Neposredni inhibitorji trombina

Neposredni inhibitorji trombina pri zdravljenju akutnih koronarnih sindromov

O.Yu. Kudryashova
Oddelek za kardiologijo in splošno terapijo, UC, Predsedniški center Ruske federacije

Osrednjo vlogo v patogenezi akutnega miokardnega infarkta, nestabilne angine in reokluzije po perkutani transluminalni koronarni angioplastiki (PTCA) igra koronarna tromboza.

Neposredni antikoagulanti (heparini in heparinoidi), ki se trenutno uporabljajo pri zdravljenju akutnih koronarnih sindromov, imajo številne pomembne omejitve. Prvič, heparin, njegovi derivati ​​in analogi nevtralizirajo trombin in druge faktorje koagulacijskega sistema krvi samo v prisotnosti kofaktorja, antitrombina II I, katerega raven se zmanjša pri bolnikih s prirojenim pomanjkanjem in številnimi drugimi boleznimi in boleznimi (zlasti med visokih odmerkov normalnega heparina). Drugič, heparin se lahko inaktivira s trombocitnim faktorjem 4, heparinazo, fibrinskimi monomeri, vitronektinom, vibronektinom in drugimi beljakovinami plazme. Tretjič, heparin je heterogena mešanica molekul z različnimi biološkimi učinki, ki vodi do variabilnosti antikoagulacijskih parametrov in zmanjšanja učinkovitosti. Četrtič, heparin nima sposobnosti inaktivirati trombina, povezanega s fibrinskim strdkom, kar je očitno posledica konformacijskih sprememb, ki se pojavijo v molekuli trombina med vezavo na fibrin, medtem ko postane vezni center trombina za kompleks heparin-antitrombin III nedostopen za stik. V procesu trombolitične terapije se sprosti trombin, ki je povezan s fibrinskim strdkom, nastajanje trombina se poveča, kar je eden od vzrokov retromboze. Zdravljenje z visokimi odmerki heparina je povezano s povečanim tveganjem za krvavitve, katerega vzroki so negativni učinek heparina na funkcijo trombocitov in povečanje vaskularne prepustnosti, ki je posledica zdravljenja s heparinom.

V zadnjih letih je nastal nov razred neposrednih antikoagulantov, razred neposrednih (neodvisnih od antitrombina III, selektivnih, specifičnih) inhibitorjev trombina, prototip katerega je bil naravni hirudin. Z zdravilnim namenom pijavk (Hirudo medicinalis) so v antični Grčiji uporabljali antikoagulantni učinek pijavke sline. Leta 1955 je F.Markwardt v svoji čisti obliki uspel izolirati snov, imenovano hirudin, in v 80. letih, potem ko je določil svojo kemijsko strukturo, je bilo možno komercialno proizvajati ta pripravek v kulturi kvasa z metodo rekombinantne DNA. Rekombinantni desulfatohirudin (r-hirudin CGP 39 393) je identičen naravnemu in se razlikuje le v odsotnosti sulfo skupine tirozina na položaju 63.

Nadaljnje študije, ki temeljijo na študiji strukture hirudina, so privedle do nastanka družine hirudino podobnih peptidov (hirugenov in hirulinov). Argatroban, D-fenilalanin-L-prolin-L-arginin klorometil keton (PPACK) in derivati ​​boroarginina so bili pridobljeni sintetično.

V nasprotju s heparinom antitrombotični učinek neposrednih inhibitorjev trombina ni odvisen od prisotnosti antitrombina III v krvni plazmi; trombocitni faktor 4 in jetrna heparinaza ne spremenita njihove aktivnosti; ne vežejo se na plazemske beljakovine, preprečujejo aktivacijo trombocitov, inducirano s trombinom, učinkovito inaktivirajo trombin, povezan s trombom fibrina, t.j. imajo bolj selektiven učinek na trombozo.

Tako imajo neposredni inhibitorji trombina v primerjavi s heparinom in njegovimi analogi številne pomembne prednosti, zaradi katerih je uporaba teh precej dragih zdravil zelo obetavna (3-dnevni potek intravenske terapije s hirudinom stane več kot 1000 $) za zdravljenje bolezni ali stanj, kadar katera terapija s heparinom ni dovolj učinkovita, na primer v akutnem obdobju miokardnega infarkta, z nestabilno angino pektoris ali po PTCA.

Razred neposrednih inhibitorjev trombina predstavljajo naslednja zdravila: hirudin, hirulog, oligopeptidi (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Namen tega pregleda je zagotoviti podatke o izvedljivosti uporabe teh zdravil pri zdravljenju akutnih koronarnih sindromov.

Hirudin je polipeptid, ki vsebuje 65 aminokislinskih ostankov, z molekulsko maso okoli 7000 d. Hitro se združi s trombinom v razmerju 1: 1 v dveh centrih: karboksilni (COOH-) konec hirudina blokira središče substrata molekule trombina (središče vezave fibrinogena in trombocitov na trombin) in NH t ₂ -domena se veže na aktivno katalitično mesto. Poleg tega se med molekulami hirudin-trombinskega kompleksa vzpostavijo številni dodatni stiki, kar ima za posledico gosto stehiometrični kompleks. Povezava hirudina s trombinom je nekovalentna, vendar je disociacijska konstanta tega kompleksa izjemno majhna. Kompleks kroži v krvnem obtoku 4-6 ur in ga uporablja retikuloendotelni sistem. Hirudin je najmočnejši in specifični inhibitor trombina, ne zavira aktivnosti drugih serinskih proteaz koagulacijskih in fibrinolitičnih sistemov krvi (faktorji Xa, IX, kalikrein, aktivirani protein C, plazmin, tkivni aktivator plazminogena).

Optimalni način dajanja hirudina je intravensko, intramuskularno in subkutano; absorpcija zdravila s peroralno uporabo je majhna. Razpolovni čas izločanja (t _1/2 ) hirudin, po enkratnem bolusu intravenskega dajanja od 40 minut do 3 ur, in po subkutani uporabi - 2 uri, se 95% danega zdravila izloči z urinom v aktivni obliki. Za nadzor hirudinoterapije se uporablja aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTT): kadar r-hirudin dajemo subkutano v odmerku od 0,1 do 0,75 mg / kg, je APTT podaljšanje 1. 5-2 krat po 30 minutah, je stopnja raztezka odvisna od odmerka zdravila, največja pa med 4. in 6. uro, do 24. ure pa se APTT vrne na začetno raven, intravensko infuzijo hirudina spremlja od odmerka odvisno podaljšanje APTT. doseže raven platoja po 30 minutah od začetka terapije. Zdi se, da je prisotnost APTT na ravni platoja (brez nadaljnjega povečanja APTT kot odziv na povečanje odmerka hirudina) med infuzijo v visokem odmerku posledica inhibicije interakcije trombina s trombomodulinom, kar vodi do zmanjšanja aktivacije proteina C. t v plazmi, vendar je občutljivost teh parametrov in obseg sprememb manjša od občutljivosti APTT, kar izključuje njihovo uporabo za spremljanje. Koagulacijski parametri so se vrnili na začetno raven po 8-18 urah po prekinitvi infuzije. Pri bolnikih z ledvično insuficienco so opazili upočasnitev odstranitve zdravila, zato je priporočljivo zmanjšati odmerek ob prisotnosti disfunkcije ledvic.

V pilotni študiji TIMI 5 so pri 246 bolnikih z akutnim miokardnim infarktom, zdravljenih s plazminongenskim tkivnim aktivatorjem, primerjali učinkovitost intravenskega hirudina in heparina. Pri 61,8% bolnikov, ki so prejemali hirudin, v primerjavi s 49,4% (p = 0,07) na heparinu, je bila koronarna angiografija (CAG) izvedena po 90 minutah in v intervalu med 18. in 36. uro. Perfuzija 3. stopnje pri TIMI v koronarni arteriji, povezana z infarktom (ustrezen antegradski pretok krvi). Pri CAG med 18. in 36. uro je imelo 97,8% bolnikov, ki so prejemali hirudin, in 89,2% tistih, ki so prejemali heparin, koronarno arterijo, povezano s srčnim infarktom (2 in 3 stopnje perfuzije v TIMI), t p = 0,01. Reokluzijo s ponavljajočo se CAG so opazili pri 6,7% bolnikov v skupini s heparinom in pri 1,6% bolnikov v skupini s hirudinom (p = 0,07). Med bolniki, pri katerih je 90 minut po trombolizi koronarna arterija, povezana z infarktom, ostala zaprta, so pozno reperfuzijo (med 18. in 36. uro od začetka zdravljenja) opazili pri 89% bolnikov, ki so prejemali hirudin, in pri 40% bolnikov. prejemali heparin (p = 0,05). V bolnišnični fazi se je smrtnost in ponovni infarkt pogosteje razvijala v skupini s heparinom v primerjavi z bolniki, ki so prejemali hirudin (16,7% in 6,8%, p = 0,02). Krvavitev (spontano in na področju instrumentalne intervencije) je bila v heparinski skupini (23,3%, v primerjavi s hirudinom - 17,5%) večkrat nezanesljiva. Analiza rezultatov je pokazala neposredno povezavo med APTT in incidenco hemoragičnih zapletov, kar je omogočilo določitev dopustne APTTV za nadzorno kontrolo hirudinoterapije največ 100 sekund, optimalno 60-85 sekund.

V študiji TIMI 6 so primerjali učinkovitost intravenskega hirudina in heparina pri 193 bolnikih z miokardnim infarktom, pri katerih se je streptokinaza uporabljala kot trombolitično zdravljenje. Hirudin so dajali v odmerkih 0,05, 0,1 in 0,2 mg / kg / uro. V bolnišnični fazi so se pri bolnikih, ki so prejemali hirudin v najmanjšem odmerku - pri 21,6% bolnikov, najmanj pogosto (pri 9,7%) pri tistih, ki so prejemali hirudin v odmerku 0,1 mg, najpogosteje pojavili smrt, nefatalni reinfarkt, hudo srčno popuščanje in kardiogeni šok. / kg / uro; v skupini s heparinom - v 17,6% primerov.

V multicentrični, angiografski, randomizirani študiji (Topol E. in Coll.) Pri 166 bolnikih z nestabilno angino in miokardnim infarktom brez Q (angina bolečina, značilne EKG spremembe v mirovanju, odkrivanje krvnega strdka v CAG) je rekombinantni hirudin bistveno bolj učinkovit kot heparin pospešuje raztapljanje tromba in preprečuje nastanek tromba v koronarnih arterijah (CAG je bil izveden, ko so bili bolniki vključeni v študijo, po 72 in 120 urah po začetku antikoagulantne infuzije; taki parametri so bili analizirani. območja stenoze, kot je prečni prerez plovila, najmanjše območje prečnega prereza, minimalni premer lumena in območje stenoze). Povečanje stopnje perfuzije pri TIMI 5. dan zdravljenja je bilo opaženo pri 25% bolnikov v skupini s hirudinom in pri 19% bolnikov v skupini s heparinom. V skupini bolnikov, zdravljenih s hirudinom, ni bilo niti enega primera "reaktivacije" nestabilne angine pektoris v 12-24 urah po prekinitvi infuzije pripravka. Pri bolnikih, ki so prejemali heparinsko terapijo, miokardni infarkt in destabilizacija angine pektoris niso opazili bistveno pogosteje. 70% bolnikov v skupini s hirudinom je imelo stabilne APTT indikatorje (nihanja v 40 sekundah) v celotnem obdobju infundiranja, medtem ko so bili v skupini s heparinom takšni kazalniki opaženi le pri 16% bolnikov (p 0,2 ng / l).

Antikoagulanti: esencialna zdravila

Zapleti, ki jih povzroča tromboza krvnih žil - glavni vzrok smrti pri boleznih srca in ožilja. Zato se v sodobni kardiologiji velik pomen pripisuje preprečevanju razvoja tromboze in embolije (okluzija) krvnih žil. Koagulacijo krvi v najenostavnejši obliki lahko predstavimo kot interakcijo med dvema sistemoma: trombociti (celice, ki so odgovorne za tvorbo krvnega strdka) in beljakovinami, raztopljenimi v krvni plazmi - koagulacijski dejavniki, pri katerih nastane fibrin. Nastali tromb je sestavljen iz konglomerata trombocitov, ki so zapleteni v fibrinske niti.

Dve skupini zdravil se uporabljata za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov: antitrombotična sredstva in antikoagulanti. Antiprombocitna zdravila zavirajo nastanek krvnih strdkov. Antikoagulanti blokirajo encimske reakcije, ki vodijo v tvorbo fibrina.

V našem članku bomo obravnavali glavne skupine antikoagulantov, indikacije in kontraindikacije za njihovo uporabo, neželene učinke.

Razvrstitev

Glede na točko uporabe se razlikujejo antikoagulanti neposrednega in posrednega delovanja. Neposredni antikoagulanti zavirajo sintezo trombina, zavirajo nastajanje fibrina iz fibrinogena v krvi. Posredni antikoagulanti zavirajo nastanek krvnih koagulacijskih faktorjev v jetrih.

Neposredni koagulanti: heparin in njegovi derivati, neposredni inhibitorji trombina in selektivni zaviralci faktorja Xa (eden od faktorjev strjevanja krvi). Posredni antikoagulanti vključujejo antagoniste vitamina K.

1. Antagonisti vitamina K:
   • Phenindione (fenilin);
   • Varfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparin in njegovi derivati: t
   • Heparin;
   • Antitrombin III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoksaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
   • Nadroparin (fraksiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodeksid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Neposredni zaviralci trombina:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran eteksilat (Pradax).
4. Selektivni inhibitorji faktorja Xa: t
   • Apiksaban (Eliquis);
   • Fondaparinuks (arixtra);
   • Rivaroksaban (xarelto).

Antagonisti vitamina K

Posredni antikoagulanti so osnova za preprečevanje trombotičnih zapletov. Njihove oblike tablet se lahko jemljejo dolgo časa ambulantno. Dokazano je, da uporaba posrednih antikoagulantov zmanjšuje pojavnost tromboemboličnih zapletov (srčni napad, kap) pri atrijski fibrilaciji in prisotnosti umetnega srčnega ventila.

Fenilin se trenutno ne uporablja zaradi velikega tveganja neželenih učinkov. Sincumar ima dolgo obdobje delovanja in se kopiči v telesu, zato se zaradi težav pri nadzorovanju zdravljenja uporablja redko. Najpogostejše zdravilo iz skupine antagonistov vitamina K je varfarin.

Varfarin se od drugih posrednih antikoagulantov razlikuje po svojem zgodnjem učinku (10–12 ur po zaužitju) in hitrem prenehanju neželenih učinkov pri nižjih odmerkih ali umiku zdravila.

Mehanizem delovanja je povezan z antagonizmom tega zdravila in vitamina K. Vitamin K sodeluje pri sintezi določenih faktorjev strjevanja krvi. Pod vplivom varfarina je ta proces moten.

Varfarin je predpisan za preprečevanje nastajanja in rasti venskih krvnih strdkov. Uporablja se za dolgotrajno zdravljenje atrijske fibrilacije in v prisotnosti intrakardialnega tromba. V teh razmerah je tveganje za srčni napad in možgansko kap, povezano z blokiranjem krvnih žil z ločenimi strdki, znatno povečano. Uporaba varfarina pomaga preprečevati te resne zaplete. To zdravilo se pogosto uporablja po miokardnem infarktu, da se prepreči ponovna koronarna katastrofa.

Po protetičnih srčnih ventilih je treba jemati varfarin vsaj nekaj let po operaciji. Je edini antikoagulant, ki se uporablja za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov na umetnih srčnih ventilih. Nenehno jemanje tega zdravila je potrebno za nekatere trombofilije, zlasti za antifosfolipidni sindrom.

Varfarin se predpisuje za dilatirane in hipertrofične kardiomiopatije. Te bolezni spremlja širjenje votlin srca in / ali hipertrofija sten, kar ustvarja predpogoje za nastanek intrakardialnih trombov.

Pri zdravljenju z varfarinom je treba oceniti njegovo učinkovitost in varnost s spremljanjem INR - mednarodnega normaliziranega razmerja. Ta kazalnik je ocenjen vsakih 4 - 8 tednov po sprejemu. Glede na zdravljenje mora biti INR 2,0 - 3,0. Ohranjanje normalne vrednosti tega indikatorja je zelo pomembno za preprečevanje krvavitev na eni strani in povečanje strjevanja krvi na drugi strani.

Nekatera živila in zelišča povečujejo učinek varfarina in povečujejo tveganje za krvavitev. To so brusnice, grenivke, česen, korenček ingverja, ananas, kurkuma in drugi. Oslabi antikoagulantni učinek zdravilne učinkovine, ki jo vsebujejo listi zelja, brstični ohrovt, kitajsko zelje, pesa, peteršilj, špinača, solata. Bolniki, ki jemljejo varfarin, ne morejo zavrniti teh izdelkov, ampak jih redno jemljete v majhnih količinah, da preprečite nenadna nihanja zdravila v krvi.

Neželeni učinki vključujejo krvavitev, anemijo, lokalno trombozo, hematom. Dejavnost živčnega sistema lahko moti razvoj utrujenosti, glavobol, motnje okusa. Včasih se pojavijo slabost in bruhanje, bolečine v trebuhu, driska, nenormalne funkcije jeter. V nekaterih primerih je prizadeta koža, pojavi se vijolična barva prstov, parestezije, vaskulitis in hladnost okončin. Alergijska reakcija se lahko razvije v obliki srbenja, urtikarije, angioedema.

Varfarin je v nosečnosti kontraindiciran. Ne sme se predpisati za kakršnekoli bolezni, povezane s tveganjem krvavitve (travma, operacija, razjede notranjih organov in kože). Ne uporabljajte ga za anevrizme, perikarditis, infektivni endokarditis, hudo hipertenzijo. Kontraindikacija je nezmožnost ustreznega laboratorijskega nadzora zaradi nedostopnosti laboratorija ali osebnostnih značilnosti pacienta (alkoholizem, pomanjkanje organiziranosti, senilna psihoza itd.).

Heparin

Eden glavnih dejavnikov, ki preprečujejo strjevanje krvi, je antitrombin III. Nefrakcionirani heparin se veže na kri v krvi in ​​večkrat poveča aktivnost njegovih molekul. Posledično so reakcije, usmerjene v tvorbo krvnih strdkov v žilah, potisnjene.

Heparin uporabljamo že več kot 30 let. Pred tem so ga dajali subkutano. Zdaj se verjame, da je treba nefrakcionirani heparin dajati intravensko, kar olajša nadzor nad varnostjo in učinkovitostjo zdravljenja. Za subkutano dajanje so priporočeni heparini z nizko molekulsko maso, o katerih bomo govorili spodaj.

Heparin se najpogosteje uporablja za preprečevanje tromboemboličnih zapletov pri akutnem miokardnem infarktu, tudi med trombolizo.

Laboratorijski nadzor vključuje določanje aktiviranega parcialnega časa strjevanja tromboplastina. Glede na zdravljenje s heparinom po 24–72 urah bi moral biti 1,5–2-krat večji od začetnega. Prav tako je treba nadzorovati število trombocitov v krvi, da ne bi zamudili razvoja trombocitopenije. Običajno zdravljenje s heparinom traja 3 do 5 dni s postopnim zmanjševanjem odmerka in nadaljnjim preklicem.

Heparin lahko povzroči hemoragični sindrom (krvavitev) in trombocitopenijo (zmanjšanje števila trombocitov v krvi). Pri dolgotrajni uporabi v velikih odmerkih je verjetno razvoj alopecije (alopecije), osteoporoze in hipoalosteronizma. V nekaterih primerih se pojavijo alergijske reakcije in povečanje ravni alanin aminotransferaze v krvi.

Heparin je kontraindiciran pri hemoragičnem sindromu in trombocitopeniji, razjedi na želodcu in dvanajstniku, krvavitvah iz sečil, perikarditisu in akutni srčni anevrizmi.

Heparini z nizko molekulsko maso

Dalteparin, enoksaparin, nadroparin, parnaparin, sulodeksid, bemiparin dobimo iz nefrakcioniranega heparina. Od slednjih se razlikujejo po manjši velikosti molekul. To povečuje varnost zdravil. Postopek postane daljši in bolj predvidljiv, zato uporaba heparinov z nizko molekulsko maso ne zahteva laboratorijskega nadzora. Lahko se izvaja z uporabo fiksnih odmerkov - brizg.

Prednost heparinov z nizko molekulsko maso je njihova učinkovitost pri subkutani uporabi. Poleg tega imajo znatno manjše tveganje za neželene učinke. Zato heparinski derivati ​​trenutno izločajo heparin iz klinične prakse.

Heparini z nizko molekulsko maso se uporabljajo za preprečevanje tromboemboličnih zapletov med operacijami in globoko vensko trombozo. Uporabljajo se pri bolnikih, ki so na postelji in imajo veliko tveganje za takšne zaplete. Poleg tega so ta zdravila široko predpisana za nestabilno angino pektoris in miokardni infarkt.

Kontraindikacije in neželeni učinki te skupine so enaki kot pri heparinu. Vendar pa je resnost in pogostost neželenih učinkov veliko manjša.

Neposredni inhibitorji trombina

Neposredni inhibitorji trombina, kot že ime pove, neposredno inaktivirajo trombin. Hkrati zavirajo aktivnost trombocitov. Uporaba teh zdravil ne zahteva laboratorijskega spremljanja.

Bivalirudin se aplicira intravensko v akutnem miokardnem infarktu, da se preprečijo trombembolični zapleti. V Rusiji to zdravilo še ni bilo uporabljeno.

Dabigatran (pradaksa) je tabletirano sredstvo za zmanjšanje tveganja za trombozo. Za razliko od varfarina ne vpliva na hrano. Raziskave o tem zdravilu potekajo, s stalno obliko atrijske fibrilacije. Zdravilo je odobreno za uporabo v Rusiji.

Selektivni inhibitorji faktorja Xa

Fondaparinuks se veže na antitrombin III. Tak kompleks intenzivno inaktivira faktor X, kar zmanjšuje intenzivnost tvorbe tromba. Imenuje se subkutano pri akutnem koronarnem sindromu in venski trombozi, vključno s pljučno embolijo. Zdravilo ne povzroča trombocitopenije in ne povzroča osteoporoze. Laboratorijski nadzor nad varnostjo ni potreben.

Fondaparinuks in bivalirudin sta posebej indicirana pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev. Z zmanjšanjem pogostnosti krvnih strdkov v tej skupini bolnikov ta zdravila bistveno izboljšajo prognozo bolezni.

Fondaparinuks se priporoča za uporabo pri akutnem miokardnem infarktu. Ne sme se uporabljati samo z angioplastiko, ker poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov v kateterih.

Klinična preskušanja zaviralcev faktorja Xa v obliki tablet.

Najpogostejši neželeni učinki so anemija, krvavitve, bolečine v trebuhu, glavobol, pruritus, povečana aktivnost transaminaz.

Kontraindikacije - aktivna krvavitev, huda ledvična odpoved, intoleranca za sestavine zdravila in infektivni endokarditis.

Krasnoyarsk medicinski portal Krasgmu.net

Inhibitorji neposrednega delovanja trombina. Antitrombinska zdravila so razvrščena kot neposredni inhibitorji trombina (PIT) (ki delujejo neposredno na molekulo trombina).

Neposredni inhibitorji trombina neposredno delujejo na aktivni trombin in tako zavirajo prehod fibrinogena, ki ga povzroči trombin, v fibrin.

Neposredni inhibitorji trombina (hirudin in bivalirudin) delujejo na prosti trombin in trombin, ki sta povezana s fibrinom.

NEPOSREDNI INHIBITORJI THROMBIN (NEPOSREDNI ANTIKOAGULANI)

Neposredno delujoči antikoagulanti se nanašajo na takšna antitrombotična zdravila, ki imajo neposreden učinek na aktivnost koagulacijskih faktorjev, ki krožijo v krvi, v nasprotju s posrednimi antikoagulanti, ki zavirajo sintezo protrombina in nekaterih drugih faktorjev strjevanja v jetrih. Skupna lastnost trenutno uporabljenih neposrednih antikoagulantov je njihova sposobnost, da zavirajo encimsko aktivnost trombina (ali faktorja Pa), ki ima, kot je dobro znano, ključno vlogo pri trombozi. Zato se lahko glede na glavni mehanizem antitrombotičnega delovanja vsi neposredni antikoagulanti obravnavajo kot inhibitorji trombina.

Razvrstitev neposrednih antikoagulantov

Obstajata dve glavni skupini neposrednih antikoagulantov, odvisno od tega, kako zavirajo aktivnost trombina. Prva skupina vključuje heparin, njegove derivate in nekatere druge glikozaminoglikane (heparan in dermatan), ki lahko inhibirajo aktivnost trombina samo v prisotnosti plazemskih kofaktorjev in zlasti antitrombina III. To so tako imenovani zaviralci trombina, ki so odvisni od antitrombina III, ali z drugimi besedami, posredni inhibitorji trombina.

Druga skupina neposrednih antikoagulantov je sestavljena iz hirudina, njegovih sintetičnih analogov (hirugen, hirulog itd.) In nekaterih oligopeptidov (RRACK, argatroban itd.), Ki nevtralizirajo trombin, ki neposredno povezuje njegov aktivni center. Ta skupina neposrednih antikoagulantov se imenuje inhibitorji trombina, neodvisni od antitrombina III, ali neposredni (selektivni, specifični) inhibitorji trombina.

Tako po sodobnih konceptih obstajata dve skupini antikoagulantov z neposrednim delovanjem, različni po mehanizmu delovanja ali inhibitorji trombina:

1) odvisno od antitrombina III in 2), neodvisno od antitrombina III (tabela 1).

Tabela 1. Razvrstitev antikoagulantov z neposrednim delovanjem

I. Zaviralci trombina, ki so odvisni od antitrombina III

Normalni (standardni, nefrakcionirani) heparin t

dalteparin (fragmin, tedelparin)

Enoksaparin (Clexane, Lovenox) itd.

Heparinoidni danaparoid (lomoparin, organaran) in drugi.

Ii. Inhibitorji trombina, neodvisni od antitrombina III

Hirudin (naravni in rekombinantni)

PAK (D-fenilalanin-1-propil-1-arginil-klorometil keton)

Zaviralci trombina, odvisni od antitrombina III, so kemijsko povezani z glikozaminoglikani, t.j. So naravni sulfatirani mukopolisaharidi, ki so še posebej bogati v pljučih, črevesju in jetrih živali. Glavni glikozaminoglikani so heparin, heparan sulfat, dermatan sulfat,

lnooitini A in C, keratans. Antitrombotične lastnosti so le heparin, heparan in dermatan, ki so edini glikozaminoglikanam, ki ne vsebujejo le glukuronske kisline, ampak tudi iduronske kisline. Niti kondroitini niti keratani ne kažejo pomembne antikoagulantne aktivnosti.

Ugotovljeno je bilo, da je resnost antitrombotične aktivnosti glikozaminoglikanov v veliki meri odvisna od treh dejavnikov: vsebnosti iduronske kisline v njih, kot je heksosamin (glikozamin ali galaktozamin) in molekulske mase. Najbolj aktivni iz glikozaminoglikanov je heparin, v katerem je več kot 90% vseh ostankov uronskih kislin predstavljenih z iduronsko kislino, povezano z glukozaminom. V heparanu prevladuje glukuronska kislina (70-80%) v kombinaciji z glukozaminom. Antikoagulantni učinek heparan sulfata, tako kot heparin, je odvisen od prisotnosti antitrombina III v plazmi, vendar je resnost tega učinka bistveno manjša kot pri heparinu. Čeprav se heparan v klinični praksi ne uporablja, je treba vedeti o njegovih fizikalno-kemijskih lastnostih, saj je to glavna sestavina nizko molekularne heparinoidne danaparoid, ki jo proizvaja Organon (Nizozemska).

V dermatanu prevladujoča uronska kislina je iduronska kislina (90-95%), vendar heksosamin v njem (za razliko od heparina in heparana) ne predstavlja glukozamin, ampak galaktozamin. Molekulska masa dermatan sulfata je večja od heparina in je približno 25.000 daltonov (D). Te fizikalno-kemijske lastnosti dermatana očitno pojasnjujejo posebnosti mehanizma njegovega antitrombotičnega delovanja. Kot antikoagulant dermatan je več kot 70-krat šibkejši od heparina, če jih primerjamo glede na njihov učinek, na aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTT). Vendar pa za razliko od heparina dermatan samo inaktivira trombin, ne pa faktorja Xa, njegova aktivnost antitrombina pa je odvisna od prisotnosti kofaktorja heparina II in ne od antitrombina III. Poleg tega ima dermatan edinstveno sposobnost, da zavira nastajanje trombina in ga ne samo inaktivira kot heparin ali heparan. Zanimanje za študij dermatana je predvsem posledica dveh okoliščin. Najprej je bilo pri poskusih na živalih dokazano, da je dermatan, ko se daje v istem odmerku antikoagulanta, veliko manj pogost kot heparin, kar povzroča hemoragične zaplete. Drugič, dermatan sulfat je ena od komponent obetavnega antitrombotičnega zdravila sulodecid, ki ga proizvaja Alfa Wassermann (Italija).

V literaturi se glikozaminoglikani, ki se razlikujejo od heparina z antikoagulacijskimi lastnostmi - heparan sulfat in dermatan sulfat - včasih imenujejo heparinoidi.

V trenutku antitrombina III odvisnega inhibitorjev trombina kot so Antitrombotiki pripravki, ki se uporabljajo običajne (standardne, nefraktsio-nirovany) heparin, z nizko molekulsko maso (frakcionirano) heparin (enoksiparin, fraksiparin, dalteparina et al.) In nizke molekulske mase heparinoidna danaparoid kombiniran pripravek suloleksid.

Heparin

Heparin je odkril ameriški študent medicine J. McLean leta 1916. Gre za glikozaminoglikan, ki ga sestavlja več verig sulfatiranih mukopolisov različnih dolžin in molekulskih mas. Molekulska masa posameznih frakcij komercialnih pripravkov heparina se močno spreminja - od 3000 do 40 000 D, v povprečju okoli 15 000 D.

Heparin se v glavnem proizvaja z mastociti (mastociti), ki se nahajajo v vseh telesnih tkivih:

njegova največja koncentracija je v pljučih, črevesju in jetrih. Za klinično uporabo dobimo heparin iz sluznice prašiča in pljuč goveda (bik). Ugotovljene so bile določene razlike v biološki aktivnosti prašičjih in govejih heparinov. Za nevtralizacijo govejega izvora heparina je potreben več protamin sulfata, verjetno zato, ker ta pripravek vsebuje več hondroitinov kot pa sluzni heparin v črevesju prašičev, učinek prašičjega heparina na inaktivacijo faktorja Xa pa je izrazitejši in daljši od učinka govejega heparina. Poleg tega je verjetno, da bodo droge iz svinjskega izvora manj verjetno povzročile razvoj trombocitopenije kot droge govejega izvora (po zbirnih podatkih pri 5,8 oziroma 15,6% bolnikov).

Obstajajo različne soli heparina (natrij, kalcij, kalij, magnezij, barij). Najbolj razširjene natrijeve in kalcijeve soli heparina. Na podlagi rezultatov več študij lahko domnevamo, da je klinična učinkovitost teh dveh soli heparina skoraj enaka, vendar so hematomi na področju dajanja zdravila, po nekaterih podatkih, opaženi v 3,6% primerov pri uporabi natrijeve soli heparina in pri 4,5% pri dajanju. kalcijeve soli.

Ker se komercialni pripravki navadnega heparina razlikujejo po izvoru, stopnji čiščenja in vsebnosti vode, morajo biti njihovi odmerki izraženi ne v miligramih, ampak v mednarodnih enotah (ED).

Mehanizem antikoagulantnega delovanja heparina je dobro raziskan in je sestavljen iz zaviranja aktivnosti trombina, ki katalizira pretvorbo fibrinogena v fibrin, in nekaterih drugih reakcij v sistemu hemostaze. Leta 1939 so K. Brinkhous et al. je pokazalo, da je aktivnost antitrombina heparina odvisna od prisotnosti plazemskega proteina, ki se je prej imenoval kofaktor heparina, in se zdaj imenuje antitrombin III. Antitrombin III je alfa2-globulin z molekulsko maso 65.000 D, ki se sintetizira v jetrih in presega krvno plazmo. Ko se heparin veže na antitrombin III, pride do konformacijskih sprememb v molekuli slednjega, ki mu omogočajo hitrejše povezovanje z aktivnim centrom trombina in drugih serinskih proteaz (faktorji IXa, Xa, XIa in koagulacija CPA, kalikrein in plazmin). Tako heparin inhibira tvorbo tromba, kar prispeva k inaktivaciji trombina s svojim fiziološkim inhibitorjem antitrombina III. Tako je bilo dokazano, da se v prisotnosti heparina inaktivacija trombina s pomočjo antitrombina III pospeši približno 1000-krat.

V zadnjem času so odkrili drugi zaviralec trombina, odvisen od heparina, ki se razlikuje od antitrombina III in imenovan heparinski kofaktor II. Kofaktor heparina II je manj pomemben za manifestacijo antikoagulantnega delovanja heparina, saj nevtralizira trombin samo pri visokih koncentracijah heparina v plazmi.

Med encimi koagulacijskega sistema krvi sta trombin (tj. Faktor IIa) in faktor Xa najbolj občutljiva na inaktivacijo kompleksa heparin-antitrombin III. Različne frakcije heparina imajo neenako biološko aktivnost. Medtem ko frakcija heparina z visoko molekulsko maso enako zavira aktivnost trombina in faktorja Xa, lahko njegove frakcije z nizko molekulsko maso (molekulska masa manjša od 7000 D) nevtralizira samo faktor Xa.

Poleg inaktivacije trombina in drugih serinskih proteaz ima heparin hipolipidemični učinek, zavira proliferacijo in migracijo endotelijskih in gladkih mišičnih celic žilne stene. Hipolipidemični učinek heparina je povezan z njegovo sposobnostjo aktiviranja lipoproteinske lipaze - encima, ki hidrolizira trigliceride, ki tvorijo hilomikrone in lipoproteine ​​zelo nizke gostote. S supresijo proliferacije in migracije celic gladkih mišic lahko heparin potencialno upočasni napredovanje aterosklerotičnih lezij, t.j. s podaljšano uporabo, da imajo anti-aterogeni učinek.

Učinek heparina na agregacijo trombocitov je dvoumen. Po eni strani lahko z inaktivacijo trombina zmanjša ali prepreči agregacijo trombocitov. Po drugi strani pa heparin lahko poveča agregacijo trombocitov, ki jo povzročijo drugi induktorji (razen trombina), in ta lastnost je do določene mere odvisna od molekulske mase - sposobnost povzročanja agregacije trombocitov je manj izrazita v heparinskih frakcijah s kratkimi mukopolisaharidnimi verigami in nizko molekulsko maso. da imajo frakcije z visoko molekulsko maso heparina dve aktivni mesti: eno za vezavo na antitrombin III, drugo za reagiranje s trombocitno membrano, medtem ko t njihove nizke frakcije molekulsko maso imajo samo eno vezavno mesto, afiniteto za antitrombina III.

V osemdesetih letih so se začela pojavljati poročila, da lahko heparin izboljša kolateralno cirkulacijo pri živalih z miokardno ishemijo. Enak učinek na kolateralno cirkulacijo ima tudi podaljšana miokardna ishemija, ki je pri živalih posledica delne vezave koronarne arterije, pri ljudeh pa jo lahko ponovimo z večkratnimi fizičnimi vajami.

Dokazano je, da je sinergizem delovanja heparina in miokardne ishemije na razvoj kolateralne cirkulacije pri bolnikih s stabilno napetostno angino. Vendar pa se do nedavnega antiishemični učinek dolgotrajne terapije s heparinom praktično ni uporabljal pri zdravljenju stabilne angine pektoris, ker je bilo za pridobitev kliničnega učinka treba običajni heparin uporabiti večkrat na dan več tednov.

In samo s prihodom heparinov z nizko molekulsko maso, ki jih lahko dajemo 1-krat na dan, je mogoče dokazati, da imata heparinska terapija in vaja pri ljudeh sinergijski učinek na kolateralno cirkulacijo. Hipolipidemični učinek heparina je postal možen v klinični praksi pri zdravljenju bolezni koronarnih arterij in drugih kliničnih oblik ateroskleroze zaradi razvoja antitrombotičnega zdravila za heparinsko serijo sulodeksidov, ki se lahko, za razliko od drugih heparinov in heparinoidov, dajejo peroralno dolgo časa.

Že vrsto let je veljalo, da se heparin in drugi glikozaminoglikani ne absorbirajo v prebavnem traktu, saj živali niso pokazale opaznih sprememb v koagulacijskih parametrih krvi tudi po dajanju velikih odmerkov rednega heparina. V osemdesetih letih je bilo ugotovljeno, da se heparin in drugi glikozaminoglikani precej dobro absorbirajo v želodcu in črevesju, in absorpcija glikozaminoglikaminov je očitno. je pasivni proces. Druga stvar je, da v procesu absorpcije heparina, ko je v stiku s sluznico prebavil, pride do delnega razžveplanja pomembnega dela zaužitega odmerka zdravila. Zaradi delne desulfacije heparina v prebavnem traktu se zmanjša njegova antikoagulantna aktivnost. Najpomembneje pa je, da desulfatiran heparin izgubi afiniteto do membran endotelijskih celic in večina ostane v krvnem obtoku. Heparin, ki kroži v krvi, se zlahka zajame v jetrih, kjer se uniči zaradi delovanja heparinaze in se delno izloči skozi ledvice v nespremenjeni ali depolimerizirani obliki. Tako se pri jemanju normalnega ali nizko molekularnega heparina peroralno, kot posledica delne desulfacije, zmanjša njegova antitrombotična aktivnost in izločanje iz telesa se znatno pospeši. Zato je bilo za peroralno zdravljenje s heparinom potrebno ustvariti posebno farmacevtsko obliko heparina, ki bi pospešila njegovo absorpcijo in s tem zmanjšala stopnjo njegove desulfacije. Takšne dozirne oblike heparina za oralno dajanje v 80.-90. Letih so nastale v ZDA, na Japonskem, v Nemčiji in Italiji, vendar je iz neznanih razlogov klinično uporabo ugotovila le zdravilo sulodeksid.

Kljub pojavu različnih titrombotičnih zdravil v zadnjih letih, klinično področje običajnega heparina ostaja precej široko: preprečevanje in zdravljenje globoke venske tromboze spodnjih okončin, zdravljenje akutnega PE, nestabilna angina akutnega MI, periferna tromboza, ishemična (tromboembolična) kap in nekateri drugi bolezni. Za profilaktične namene se heparin široko uporablja pri ortopedskih, kirurških, nevroloških in terapevtskih bolnikih z velikim tveganjem za razvoj globoke venske tromboze spodnjih okončin (in posledično pljučne embolije), pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, kot tudi med operacijami s kardiopulmonalno obvodom ( Tabela 7).

Za terapevtske namene se zdravljenje s heparinom običajno uporablja v primerih, kjer je trombolitično zdravljenje neučinkovito (na primer z nestabilno angino pektoris) ali ni na voljo.

Trenutno obstajajo trije načini predpisovanja normalnega heparina: 1) subkutano; 2) intravenski intermitent; 3) neprekinjeno intravensko.

Subkutano dajanje heparina v majhnih ali srednjih odmerkih se praviloma uporablja za profilaktične namene. Za preprečevanje globoke venske tromboze spodnjih okončin in posledično za trombembolične zaplete pri bolnikih s splošnim kirurškim profilom so predpisani majhni odmerki heparina (10 000–15 000 ie / dan). Prvi odmerek heparina (5000 ie) se daje 2 uri pred operacijo, nato pa ga dajo 5.000 ie vsakih 8 ali 12 ur v obdobju do 7 dni, in je zaželeno, da se prva 2 dni od začetka popolnega okrevanja bolnikove motorične aktivnosti. Nekateri kirurgi so omejeni na subkutano dajanje 3 500 IU heparina 3-krat dnevno. Spremljanje zdravljenja z majhnimi odmerki heparina ni potrebno, razen če ima bolnik indikacijo za hemoragično diatezo v anamnezi.

Preglednica 2 Glavne indikacije za imenovanje heparina v kardiologiji

1. Akutni PEH (zdravljenje)

2. Nestabilna angina (zdravljenje) t

3. Globoka venska tromboza spodnjih okončin (preprečevanje in zdravljenje)

4. Akutni MI (dodatek k trombolitični terapiji, preprečevanje trombemboličnih zapletov pri bolnikih z velikim tveganjem) t

5. Balonska koronarna angioplastika (preprečevanje ponovnega zajema v prvih urah ali dneh)

6. Prehodna cerebrovaskularna nesreča (zdravljenje v primeru neučinkovitosti aspirina in drugih zdravil)

7. Akutna tromboembolična kap kardiogenega izvora (zdravljenje, na primer, bolnikov z atrijsko fibrilacijo ali protetičnimi srčnimi ventili)

8. Druga arterijska in venska tromboza (zdravljenje in preprečevanje)

Subkutano dajanje srednje velikih odmerkov heparina (10–15 000 ie vsakih 12 ur ali 7 000–10 000 ie vsakih 8–10 dni pod nadzorom APTT se običajno uporablja profilaktično pri ortopedskih, ginekoloških ali uroloških bolnikih z velikim tveganjem za razvoj globoke venske tromboze spodnjih okončin. Povprečni odmerki heparina so predpisani pri takšnih bolnikih po operaciji, vendar nekateri kirurgi priporočajo injiciranje 5.000 U zdravila subkutano 2 uri pred operacijo.

Da bi preprečili tromboembolične zaplete, so povprečne odmerke heparina predpisane v obliki 3–10-dnevnega poteka po venski trombozi ali v akutnem obdobju miokardnega infarkta.

Rezultati nedavno zaključenih študij ne izključujejo terapevtske učinkovitosti heparinoterapije v obliki subkutanih injekcij pod kontrolo APTT z nestabilno angino in globoko vensko trombozo spodnjih okončin. Tako sta D. Hirsch et al. (1996) uporabljala subkutane injekcije rednega heparina za začetno zdravljenje globoke venske tromboze spodnjih okončin. Prvi odmerek heparina je bil 500 e./kg na dan v obliki 3 injekcij (vsaka 167 KD / kg) s presledkom 8 ur, injekcije heparina so bile izvedene po 6-14 in 22 urah, za določanje APTT v sredini intervala odmerka-odmerek, t. e. 2, 10 in 18 ur. Za izbiro odmerka heparina, odvisno od velikosti APTT, je bil uporabljen nomogram, prikazan v tabeli 2. 3

Inhibitorji trombina

Inhibitorji trombina se uporabljajo v sodobni medicini za okrevanje po srčnožilnih operacijah, predvsem po operaciji koronarnega bypassa.

V obdobju regeneracije po operaciji se močno poveča tveganje za trombozo, sindrom, ki je lahko usoden zaradi blokade velikih in pomembnih krvnih poti.

Da bi preprečili zaplete ali smrt, povezano s trombozo, strokovnjaki uporabljajo različne indirektne inhibitorje trombina. Preprečujejo nastajanje te snovi, ne dovoljujejo, da bi zaprla krvne žile in povzročila omejitev moči srca ali pljuč.

Vendar je razred posrednih antikoagulantov zastarel. Ta članek se osredotoča na sedanjo generacijo zdravljenja s trombozo, ki je bolj selektivna.

Slabosti tradicionalnih antikoagulantov

Od izuma operacije koronarnega bypassa in zato širjenja tromboze so uporabili posredne antikoagulante. Temeljijo na delovanju heparina in heparinoidov.

Ta razred zdravil, čeprav pomaga v boju proti proizvodnji trombocitov, preprečuje nastanek krvnih strdkov in hkrati ima številne pomanjkljivosti.

Razlikujejo se naslednje slabosti razreda heparin: t

1. Zdravila, ki so neposredni inhibitorji trombina, ne morejo vplivati ​​na trombocite, povezane s fibrinskim strdkom. Privedejo do uničenja strdka, vendar nimajo časa, da bi sami odstranili nevarne celice. Posledično se trombociti sproščajo in lahko povzročijo ponovno okluzijo žil. Da bi preprečili zaplete, je treba bolnika po uporabi heparina nekaj časa skrbno spremljati.
2. Heparin ne deluje dobro, če je bolnik prizadet pri tvorbi antitrombina III v telesu. Takšno odstopanje se lahko pojavi kot dedno in pri mnogih bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi je začasno, ki je posledica dolgotrajnega zdravljenja s heparinskimi zdravili. V povezavi s to funkcijo heparin morda sploh ne odpravi obstoječih krvnih strdkov.
3. Nekatere plazemske beljakovine v človeškem telesu znatno zmanjšajo učinek uporabe zastarelega razreda koagulantov.

Vse te pomanjkljivosti vodijo do dejstva, da je kljub sodobnim metodam antitrombotične terapije verjetnost smrti po hudih kirurških posegih v srcu še vedno na ravni 25-50%.

Za zmanjšanje te številke so strokovnjaki na področju medicine in farmacevtskih izdelkov že dolgo časa razvili naprednejše analoge.

Leta 1955 je bilo mogoče ustvariti neposredne antikoagulante brez teh pomanjkljivosti, vendar se je njihova polna uporaba začela šele na prelomu 2000.

Trenutna generacija inhibitorjev trombina: značilnosti sestave in uporabe

Nov neposredni inhibitor trombina temelji na delovanju naravnega (naravnega) hirudina. To je snov, ki jo vsebuje slina nekaterih vrst pijavk.

V dvajsetem stoletju je bilo mogoče s pomočjo DNK tehnik ustvariti modificiran umetni hirudin, ki se ne razlikuje od naravnega. Po tem je snov začela izkusiti v laboratorijskih pogojih.

Hirudin je pokazal naslednje pozitivne lastnosti pri uporabi neposrednih inhibitorjev trombina kot zdravil:

1. Možnost izpostavljenosti trombinu v povezavi s fibrinom. Zdaj celo trombociti, ki se nahajajo v fibrinskih strdkih, ustavijo njihov negativni učinek na žile, ne sproščajo in ne povzročijo ponavljajoče se tromboze.
2. Delovanje zdravil ni odvisno od stanja bolnika. Tudi če zaradi dedne predispozicije ali učinkov zdravljenja slabo proizvaja antitrombin tretjega tipa, hirudin v enaki meri prispeva k inhibiciji trombina.
3. Tudi s prisotnostjo plazemskih beljakovin hirudin nadaljuje s svojim delovanjem, saj se z njimi ne veže, kot je heparin.

Tako nova generacija zdravil ima neposreden učinek in lahko selektivno deluje na vse vire trombina, vključno s skritimi, povezanimi s fibrinskimi strdki. Pri uporabi te vrste snovi je tveganje smrti zaradi ponavljajoče se tromboze nagnjeno na nič.

Slabosti sodobnih sredstev

Nova generacija zdravil, ki se imenujejo neposredni inhibitorji trombina, ima eno glavno pomanjkljivost - visoke stroške. Zdravljenje v trajanju 3 dni (povprečno obdobje okrevanja tromboze) bo stalo zdravstveni ustanovi 1000 $.

Čeprav so stroški tečaja visoki, so stroški zdravstvene ambulante pri uporabi hirudina in njegovih analogov lahko nižji kot v primeru heparina.

To je posledica dejstva, da se po dajanju preparatov hirudina pogosteje pojavljajo zapleti, skoraj nikoli se ne pojavi potreba po ponovnem zdravljenju.

Heparin ne zmanjša tveganja za retrombozo in po njeni uporabi lahko bolnik ponovno trpi za blokado krvnih žil. Spopadanje s temi zapleti se včasih izkaže za dražje od prvotne uporabe hirudina.

Značilnosti hirudina in njegovih analogov

Obstaja več glavnih zdravil nove generacije, ki so neposredni zaviralci trombina. To ni le umetni heparin, temveč tudi njegovi derivati, pa tudi sintetični analogi.

Vse spojine se razlikujejo po stopnji delovanja, resnosti neželenih učinkov, tveganju za ponovno trombozo. Spodaj so navedene štiri glavne snovi, od katerih se nekatere aktivno uporabljajo kot primarno ali adjuvantno zdravljenje tromboze.

Hirudin

Hirudin velja za najboljšega zaviralca trombina. Specifično vpliva na to snov: preprečuje nastajanje trombina in uničuje že obstoječe krvne strdke, hirudin ne vpliva na molekule s podobno sestavo.

Zaradi tega se sposobnost koagulacije krvi ne zmanjša, bolnik pa nima večjih notranjih ali zunanjih krvavitev.

Zdravilo se lahko uporablja ustno, vendar bo v tem primeru učinek skoraj neviden. Vnos vene v mišico ali pod kožo je optimalen.

Zaradi prisotnosti več aplikacij je orodje primerno za številne vrste pacientov, vključno s tistimi s kožnimi alergijami ali mišičnimi težavami.

Zdravilo ostane v krvi do 6 ur, čeprav v povprečju traja 4 ure. Delovanje postane opazno v pol ure po dajanju. Po 8-18 urah se vrednosti trombina vrnejo v normalno stanje, tveganje za retrombozo pa je nično.

Bolniki z disfunkcijo ledvic morajo zmanjšati odmerek zdravila, ker je zaradi ledvične insuficience hirudin počasneje izločen iz telesa.

Hirugen

Hirugen je sintetični analog hirudina. Čeprav se odlikuje po zmožnosti, da prepreči zamašitev krvnih žil s trombinom in hkrati ne poslabša strjevanja krvi, ima snov nizko učinkovitost.

Stopnja boja proti trombinu je nizka in po mnenju strokovnjakov morda ne zadostuje za reševanje bolnikovega življenja. Zaradi tega se hirugen ne uporablja v medicinski praksi. Snov ni niti prestala kliničnih preskušanj.

Hirulog

Hirulog je beljakovina umetnega izvora. Učinkovitost snovi je zelo odvisna od odmerka, kar vam omogoča, da prilagodite učinek spojine na krvne lastnosti.

Zadevna snov je 30% bolj učinkovita od heparina. V kliničnih preskušanjih je bilo ugotovljeno, da spojina v 77% primerov povzroči izboljšanje stanja bolnika z miokardnim infarktom 90 minut po dajanju. S podobno uporabo heparin pomaga le pri 47% vseh primerov.

Hirulog lahko povzroči povečano krvavitev, vendar so dvakrat redkejši kot pri tradicionalnem heparinu.

Zapleti po uvedbi sintetičnega analoga hirudina se pojavijo le v 3% primerov, heparin pa z bolusno administracijo 11%. Govorimo o zapletih hemoragičnega tipa.

Žal pa lahko kirurg poleg njih povzroči tudi hematurijo in hude krvavitve, ki zahtevajo transfuzijo krvi. Čeprav je pogostost pojavljanja zadnjega stranskega učinka le 3,7 odstotka.

Argatroban

Argatroban je polipeptid. Je reverzibilen zaviralec trombina. Študije, izvedene na prostovoljcih, so pokazale, da bolniki to snov dobro prenašajo, prilagajanje odmerkov pa lahko poveča ali zmanjša antikoagulacijski učinek.

Zdravilo se daje intravensko. Trajanje delovanja je 1 ura. Kljub temu, da snov zavira nastajanje trombina, ki je odgovoren za strjevanje krvi, po uporabi ni več povečanja krvavitve.

Pri bolnikih z angino pektoris lahko zdravilo zmanjša raven fibrinopeptida in odpravi bolečino. Vendar pa so v 23% primerov bolniki imeli drugi napad angine, kar je povezano z uporabo velikih odmerkov agratrobana.

Pri miokardnem infarktu je argatroban pokazal boljše rezultate kot heparin. Medtem ko heparin povzroča hude krvavitve pri vsakem 10. pacientu, imajo tudi nizki odmerki te snovi le 2,6% primerov, kar je skoraj štirikrat manj.

Ta snov se običajno uporablja kot dodatek pri zdravljenju heparina. To vam omogoča, da zmanjšate odmerek slednjega in zmanjšate verjetnost nevarnih krvavitev.

Antikoagulante je treba izbrati na podlagi bolnikovega stanja ob upoštevanju možnih zapletov in neželenih učinkov. Novo generacijo inhibitorja trombina je priporočljivo uporabiti v primerih, ko se bo učinkovitost heparina verjetno zmanjšala, in tudi, če je bolnik v posebno težkem stanju.

Pri zdravljenju je treba upoštevati tudi verjetnost retromboze. Če preseže določeno stopnjo, morajo zdravniki preklopiti na direktne antikoagulante.

Uporaba neposrednih inhibitorjev trombina se postopoma povečuje. Vse bolj se jih bo naročilo, in ker to zmanjšuje ceno zdravil.