33 antiplateletnih zdravil, seznam zdravil brez recepta

Antiprombocitna zdravila so skupina zdravil, ki preprečujejo, da bi se krvne celice zleplile skupaj in tvorile krvni strdek. Seznam antiagregacijskih zdravil za zdravila brez recepta je prijazno zagotovil zdravnik Alla Garkusha.

Antikoagulanti in antitrombotični agensi, kakšna je razlika

Če pride do poškodb v telesu, se trombociti pošljejo na mesta poškodbe, kjer se držijo skupaj in tvorijo krvne strdke. Ustavi krvavitev v telesu. Če imate prerez ali rano, je to zelo potrebno. Včasih pa se trombociti združijo v krvno žilo, ki je poškodovana, vneta ali ima aterosklerotične plake. V vseh teh razmerah lahko kopičenje trombocitov povzroči nastanek krvnih strdkov v posodi. Trombociti se lahko držijo skupaj okoli stentov, umetnih srčnih ventilov in drugih umetnih vsadkov, ki so nameščeni v srce ali krvne žile. Ravnotežje dveh prostaglandinov: prostaciklinskega žilnega endotelija in trombocata trombocitov preprečuje adhezijo trombocitov in tvorbo celičnih agregatov.

Obstaja razlika med antitrombotičnimi zdravili in antikoagulanti.

• Antiprombocitna zdravila so zdravila, ki vplivajo na celično agregacijo (lepljenje) in preprečujejo nastanek krvnih strdkov. Dajejo se ljudem z velikim tveganjem za nastanek krvnih strdkov. Antiprombocitna zdravila imajo blažji učinek.
• Antikoagulanti so zdravila, ki vplivajo na koagulacijo. Antikoagulanti so predpisani za zmanjšanje razvoja srčnega napada ali kapi. To je težka topništvo za boj proti trombozi.

• Heparin,
• Dicumarol (varfarin),
• slina

Ta zdravila se lahko uporabljajo kot preventiva za preprečevanje globoke venske tromboze, embolije, kot tudi za zdravljenje tromboembolije, srčnih napadov in perifernih žilnih bolezni. Zgornja sredstva zavirajo koagulacijske faktorje, odvisne od vitamina K, in aktivacijo antitrombina III.

Brez krvnih strdkov!

Antiplateletna (antiagregacijska) in antikoagulantna terapija so osnova za preprečevanje ponavljajočih se kapi. Čeprav niti tisti niti druga zdravila ne morejo defragmentirati (uničiti) pripadajočih krvnih celic (tromba), so učinkoviti pri ohranjanju strdka zaradi nadaljnje rasti in nadaljevanja žilne okluzije. Z uporabo protitrombocitnih sredstev in antikoagulantov je mogoče rešiti življenja mnogih bolnikov, ki so imeli možgansko kap ali srčni napad.

Kljub možnim koristim zdravljenje z antitrombociti ni indicirano za vse. Bolniki z boleznimi jeter ali ledvic, razjedami ali gastrointestinalnimi boleznimi, visokim krvnim tlakom, krvavitvami ali bronhialno astmo zahtevajo posebno prilagoditev odmerka.

Antikoagulanti veljajo za bolj agresivne kot antiplateletni agensi. Priporočajo se predvsem za ljudi z visokim tveganjem za možgansko kap in za bolnike z atrijsko fibrilacijo.

Čeprav so antikoagulanti učinkoviti pri teh bolnikih, se običajno priporočajo le pri bolnikih z ishemičnimi kapi. Antikoagulanti so dražji in imajo večje tveganje za resne neželene učinke, vključno s hematomi in kožnimi izpuščaji, krvavitvami v možganih, želodcu in črevesju.

Zakaj potrebujemo antitrombotično terapijo?

Pacient je običajno predpisan deagregant, če zgodovina vključuje:

• CHD;
• srčni napadi;
• boleče grlo;
• kapi, prehodni ishemični napadi (TIA);
• bolezni perifernih žil
• poleg tega so v porodništvu pogosto predpisana protitrombocitna zdravila za izboljšanje pretoka krvi med materjo in plodom.

Antiplateletno terapijo lahko predpišemo tudi bolnikom pred in po postopku angioplastike, stentinga in obvoda koronarnih arterij. Vsi bolniki z atrijsko fibrilacijo ali insuficienco srčnega ventila so predpisani antitrombotični zdravili.

Preden se obrnemo na opis različnih skupin protitrombocitnih agensov in zapletov, povezanih z njihovo uporabo, želim dati velik in debel klicaj: z antitrombocitnimi sredstvi so šale slabe! Tudi tisti, ki se prodajajo brez zdravniškega recepta, imajo stranske učinke!

Neprepisan seznam sredstev za zatiranje tablete

• Pripravki na osnovi acetilsalicilne kisline (aspirin in njegovi bratje dvojčki): aspirin, kardio, trombotični, kardiomagnilni, kardiovaskularni, acecardol (najcenejši), aspikor in drugi;
• zdravila iz rastline Ginkgo Biloba: ginos, bilobil, ginkio;
• vitamin E - alfa-tokoferol (formalno ni v tej kategoriji, vendar ima take lastnosti)

Poleg Ginkgo Bilobe imajo tudi mnoge druge rastline antiagregacijske lastnosti, zato jih je treba posebej skrbno uporabljati v kombinaciji z zdravili. Rastlinski antiplateletni agensi:

• borovnica, divji kostanj, sladki koren, niacin, čebula, rdeča detelja, soja, pivo, pšenična trava in lubje vrbe, ribje olje, zelena, brusnica, česen, soja, ginseng, ingver, zeleni čaj, papaja, granatno jabolko, čebula, kurkuma, šentjanževka pšenična trava

Vendar pa je treba upoštevati, da lahko kaotična uporaba teh rastlinskih snovi povzroči neželene stranske učinke. Vsa sredstva je treba jemati le pod nadzorom krvnih preiskav in stalnim zdravniškim nadzorom.

Vrste antitrombotičnih zdravil, razvrstitev

Razvrstitev antitrombocitnih zdravil je določena z mehanizmom delovanja. Čeprav vsaka vrsta deluje na svoj način, vsa ta orodja preprečujejo lepljenje trombocitov in tvorijo krvne strdke.

Aspirin je najpogostejši med antitrombocitnimi zdravili. Pripada ciklooksigenaznim inhibitorjem in preprečuje intenzivno tvorbo tromboksana. Bolniki po srčnem napadu vzamejo aspirin, da preprečijo nadaljnje krvne strdke v arterijah, ki hranijo srce. Nizke odmerke aspirina (včasih imenovane "baby aspirin"), ki jih jemljete vsak dan, vam lahko pomagajo.

Razvrstitev antitrombocitnih sredstev

• Zaviralci ADP receptorjev
• zaviralci receptorjev glikoproteina - IIb / IIIa
• zaviralci fosfodiesteraze

Interakcija

Druga zdravila, ki jih jemljete, lahko povečajo ali zmanjšajo učinek antitrombotičnih zdravil. Obvestite svojega zdravnika o vsakem zdravilu, vitaminih ali zeliščnih dodatkih, ki jih jemljete:

• zdravila, ki vsebujejo aspirin;
• nesteroidna protivnetna zdravila (nvpp), kot so ibuprofen in naproksen;
• nekaj zdravila za kašelj;
• antikoagulanti;
• statini in druga zdravila za zniževanje holesterola;
• zdravila za preprečevanje srčnih napadov;
• zaviralci protonske črpalke;
• zdravila za zgago ali zmanjšanje kislosti želodca;
• nekatera zdravila za sladkorno bolezen;
• nekaj diuretikov.

Pri jemanju dekontaminantov se morate izogibati tudi kajenju in pitju alkohola. Zdravniku ali zobozdravniku morate povedati, da jemljete antiplateletna zdravila, preden opravite kirurški ali zobozdravstveni postopek. Ker vsako zdravilo iz klasifikacije antitrombocitov zmanjša sposobnost strjevanja krvi in ​​jemljete pred intervencijo, tvegate, ker lahko to povzroči prekomerno krvavitev. Morda boste morali prenehati jemati to zdravilo 5-7 dni pred obiskom zobozdravnika ali operacije, vendar ne prenehajte jemati zdravila brez predhodnega posvetovanja z zdravnikom.

Več o boleznih

O svoji bolezni se pogovorite s svojim zdravnikom, preden redno začnete jemati antiplateletno terapijo. Tveganje jemanja zdravil je treba ovrednotiti z njegovimi koristmi. Tukaj je nekaj bolezni, ki jih morate vsekakor povedati zdravniku, če vam je predpisano zdravljenje z antitrombociti. To je:

• alergija na antitrombocitna zdravila: ibuprofen ali naproksen;
• nosečnost in dojenje;
• hemofilija;
• Hodgkinova bolezen;
• želodčna razjeda;
• druge težave s prebavnim traktom;
• bolezni ledvic ali jeter;
• CHD;
• kongestivno srčno popuščanje;
• visok tlak;
• bronhialna astma;
• protin;
• anemija;
• polipoza;
• sodelovanje v športu ali drugih dejavnostih, ki vas ogrožajo krvavitve ali modrice.

Kakšni so neželeni učinki?

Včasih zdravilo povzroča neželene učinke. V nadaljevanju niso navedeni vsi neželeni učinki anti-trombocitne terapije. Če menite, da imate te ali kakšne druge neprijetne občutke, o tem obvestite svojega zdravnika.

Pogosti neželeni učinki:

• povečana utrujenost (utrujenost);
• zgaga;
• glavobol;
• slaba prebava ali slabost;
• bolečine v želodcu;
• driska;
• krvavitev iz nosu.

Redki neželeni učinki:

• alergijska reakcija, z otekanjem obraza, grla, jezika, ustnic, rok, stopal ali gležnjev;
• kožni izpuščaj, srbenje ali urtikarija;
• bruhanje, zlasti če bruhanje izgleda kot kava;
• temne ali krvave stolice ali kri v urinu;
• težave pri dihanju ali požiranju;
• težave pri izgovarjanju besed;
• nenavadne krvavitve ali modrice;
• vročina, mrzlica ali boleče grlo;
• palpitacije srca;
• porumenelost kože ali oči;
• bolečine v sklepih;
• šibkost ali odrevenelost v roki ali nogi;
• zmedo ali halucinacije.

Morda boste morali vzeti antiplateletna zdravila do konca svojega življenja, odvisno od vašega stanja. Redno boste morali opraviti krvne preiskave, da boste videli strjevanje krvi. Odziv telesa na anti-trombocitno zdravljenje je treba strogo nadzorovati.

Informacije v tem članku so samo za referenco in ne morejo nadomestiti nasveta zdravnika.

Antiplateletna terapija je

Tromboza, trombociti in antitrombocitna zdravila.

Arterijska tromboza, ki se kaže v boleznih, kot so miokardni infarkt in ishemična kap, je glavni vzrok smrti in invalidnosti na svetu. Pri nastajanju krvnih strdkov v fizioloških in patoloških stanjih imajo trombociti vodilno vlogo. V vaskularni postelji so neaktivni in intaktni endotel ima antitrombotične lastnosti, saj sprosti snovi, kot so dušikov oksid (NO), prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena (t-PA), inhibitor tkivnega faktorja. Ko pride do napake endotelija ali pride do spremembe strižnega napetosti, pride do sproščanja trombogenih spojin, ki sproži koagulacijo (plazmo) in celično (trombocitno) hemostazo.

Adhezija trombocitov na poškodovani endotel je posledica interakcije kolagena z receptorji glikoproteina na membrani trombocitov, kjer von Willebrandov faktor deluje kot vez (faktor VIII). Po oprijemu na arterijsko steno ali zaradi interakcije specifičnih receptorjev z adrenalinom, trombinom, serotoninom, tromboksanom A t₂ (TxA₂) in nastane aktivacija in agregacija trombocitov adenozin-difosfata (ADP).

Purinski P2Y-receptorji, povezani z G-proteini in proteazno aktiviranimi receptorji za trombin (PAR), so vključeni v povečanje agregacije trombocitov. V človeškem telesu so odkrili več tipov ADP-specifičnih receptorjev, izraženih s trombociti. Aktivacija P2Y₁₂-receptorji zmanjšajo aktivnost adenilat ciklaze (AC), zaradi česar se zmanjša količina cAMP, pride do degranulacije trombocitov in aktivacije in, sčasoma, tvorbe tromba.

Pri aktiviranih trombocitih se poveča aktivnost fosfolipaze A2 (PLA2), ključnega encima v presnovi arahidonske kisline. Ciklooksigenaza tipa 1 (COX-1) ciklooksigenaza katalizira pretvorbo arahidonske kisline v prostaglandine, ki se nato pretvorijo v TxA₂. Trombociti izražajo specifične receptorje za tromboksan (TPa), katerih stimulacija vodi v povečano primarno aktivacijo celic, ki jih povzroča trombin ali kolagen.

Trombin medsebojno deluje s trombociti prek dveh receptorjev, aktiviranih s proteazami: PAR-1 in PAR-4. Stimulacija teh receptorjev skozi različne signalne molekule vodi do aktivacije fosfolipaze β in inhibicije AC. PAR-1 je glavni receptor na človeških trombocitih, ima 10–100-krat večjo afiniteto za trombin v primerjavi s PAR-4 in povzroči hitrejšo aktivacijo celic. Domneva se, da je posredovanje aktivacije trombocitov PAR-1 zagotovilo patološko tvorbo tromba, medtem ko je PAR-4 v glavnem vključen v vzdrževanje normalne hemostaze.

Končno stopnjo tvorbe trombov posredujejo receptorji glikoproteina IIb / IIIa, ki spadajo v razred integrinov (αIIbβ3) in so najbolj številni receptorji za trombocitne membrane. Interakcija aktiviranih integrin αIIbβ3 s fibrinogenom in von Willebrandovim faktorjem omogoča nepovratno vezavo trombocitov na tuje površine in med seboj, da se stabilizira adhezija, agregacija in retrakcija krvnega strdka [2].

Zdravila, ki zavirajo aktivnost agregacije trombocitov, učinkovito preprečujejo razvoj akutnih ishemičnih dogodkov v različnih vaskularnih združbah [1].

Razvrstitev antitrombocitnih sredstev.

Glavne skupine antitrombocitnih sredstev so običajno razdeljene v dve skupini:

1. trombocitnih receptorjev, ki blokirajo zdravila
   1. Zaviralci ADP receptorjev
   2. PAR receptorski blokatorji
   3. blokatorji receptorjev glikoproteina IIb / IIIa
2. zdravila, ki zavirajo encime trombocitov
   1. COX inhibitorji
   2. PDE inhibitorji

Opozoriti je treba, da se lahko ta klasifikacija v naslednjem desetletju znatno dopolni z novimi skupinami, opisanimi v tej objavi.

Začetno vezavo trombocitov na poškodovane žilne stene je posredovana s površino trombocitov kolagen plovila glikoprotein VI in integrin α2β1 in vezavo Willebrandov faktor (vWF) pri površinski trombocitov glikoprotein 1b (GP1b-), ki tvorijo kompleksno faktorji strjevanja GP1b-IX-V. Ta kompleks je receptor za druge trombocitne ligande (trombospondin, kolagen in P-selektin), αMβ2 levkocitni integrin in prokoagulantne faktorje (trombin, kininogen, faktorji XI in XII). Trombin, ki nastane v koagulacijski kaskadi, je močan aktivator trombocitov, ki se veže na dve vrsti receptorjev: receptorji, aktivirani s proteazo, za receptorje trombina tipa 1 (PAR1) in tip 4 (PAR4).

Pri aktivaciji trombocitov obstajajo mehanizmi pozitivnih povratnih informacij, ki jih posredujejo tri skupine receptorjev - purinske receptorje ADP P2Y₁ in P2Y₁₂ (aktiviran ADP, sproščen iz zrnc trombocitov), ​​5HT_2A-serotoninskih receptorjev (tudi v trombocitih in sproščenih, ko so aktivirani) in tromboksan prostanoid A2 receptorje (TxA) t₂), ki nastane s sodelovanjem encima COX-1. Povezava med trombociti poteka s sodelovanjem fibrinogena in vWF, ki sta povezana z aktiviranimi integrali αIIbβ3 (na vsakem trombocitu je okoli 80.000). Pri fiksaciji medtrombocitnih vezi vplivajo tudi drugi receptorji, vključno z adhezivnimi molekulami JAM-A in JAM-C, faktorjem Gas6 in afrinom. Adhezija monocita in trombocitov poteka s sodelovanjem P-selektinskih trombocitov in njegovega liganda PSGL1 na površini monocitov. Aktivirani monociti, trombociti in mikrodelci tvorijo površino za tvorbo tromba. Odobrena antiprombocitna zdravila so prikazana v modri barvi. Antitrombocitna sredstva na razvojnih stopnjah in njihovih tarčah so označena z zeleno. Strategije za ustvarjanje novih aniagregantov so označene z rdečo.

AK - arahidonska kislina, EP3 - PGE2 receptor, PDE - fosfodiesteraza, PG - prostaglandin, PI3Kβ - fosfoinozitid 3-kinaza β.

I. Blokatorji receptorjev trombocitov

a) zaviralci ADP receptorjev

Molekularni cilj inhibitorjev ADP receptorja je P2Y₁₂-receptor. Spada v razred receptorjev, povezanih z G-proteini in se aktivira z ADP. Aktivacija P2Y₁₂-receptor zavre AC in nižje ravni cAMP v trombocitih. To pa zmanjša fosforilacijo proteina VASP in sčasoma vodi do aktivacije receptorjev IIb / IIIa. Njihova aktivacija poveča sintezo tromboksana in podaljša agregacijo trombocitov. Tako je inhibicija P2Y₁₂-receptorji bodo prekinili vezavo fibrinogena na receptorje IIb / IIIa in izvajali antitrombocitni učinek [1,2].

P2Y blokatorji₁₂-receptorji so razdeljeni v 2 razreda: tienopiridin (tiklopidin, klopidogrel, prasagrel), ki nepovratno blokirajo receptorje, in derivati ​​drugih spojin (kangrelor, tikagrelor, elinogrel), ki delujejo reverzibilno. Vsi tienopiridini so predzdravila, njihovi aktivni presnovki nastanejo iz plazemskih esteraz ali jetrnih citokromov [11, 12].

• Tiklopidin
Je prvo zdravilo te skupine in se v klinični praksi uporablja od leta 1978. Tiklopidin tvori štiri presnovke pod vplivom izoencima CYP3A4, od katerih ima ena farmakološko delovanje. Zmanjša ADP-inducirano izražanje receptorjev glikoproteina IIb / IIIa. Znatno zavira agregacijo trombocitov, ki jo povzroča ADP, in preprečuje agregacijo pod vplivom kolagena, trombina, serotonina, epinefrina in PAF v nizkih koncentracijah. Antiplateletni učinek tiklopidina se pojavi 24 do 48 ur po zaužitju, doseže maksimum po 3-5 dneh, traja 3 dni po prekinitvi zdravljenja. Agregacija trombocitov, ki jo inducira ADP, se vrne na izhodiščne vrednosti šele po 4-8 dneh. Biološka uporabnost - 80-90%, povezava z beljakovinami v plazmi - 98%, obdobje polovične izločitve - približno 13 ur Med zdravljenjem se obdobje polovične eliminacije podaljša na 4-5 dni. Dve tretjini odmerka tiklopidina se izloči z urinom, ena tretjina v žolču [1, 5].

Neželeni učinki tiklopidina, ki omejujejo njegovo uporabo, so nevtropenija in trombocitopenija. Zato se v tem trenutku tiklopidin uspešno nadomesti z analogi. Povzroča dispepsijo, gastrointestinalne krvavitve, želodčni razjed, levkopenijo, trombocitopenijo (v prvih 3-4 mesecih zdravljenja je treba opraviti krvne preiskave vsakih 2 tedna), poveča aktivnost jetrnih encimov v krvi [1, 8, 11].

• Klopidogrel
Drugi derivat tienopiridina, 6-krat močnejši od tiklopidina, zavira agregacijo trombocitov, selektivno in ireverzibilno blokira P2Y₁₂-receptorje. Zmanjša ADP-odvisno izražanje receptorjev glikoproteina IIb / IIIa, kar moti vezavo fibrinogena na njih. Uporablja se od leta 1998

Biološka uporabnost klopidogrela je 50%, ker ga glikoprotein R. odstranjuje iz enterocitov. Povezava s proteini plazme je 94-98%. Obdobje polovične eliminacije je 8 ur, po absorpciji 85% klopidogrela v črevesju pa se hidrolizira s karboksilazami v neaktivni presnovek. Preostalih 15% se hitro presnavljajo z jetrnimi citokromi (pretežno CYP2C19) v dveh fazah, pri čemer nastane aktivni presnovek (2-oksaklopidogrel), konkurenčno in ireverzibilno blokira P2Y₁₂-receptorje. Glavni pomen je oksidacija s sodelovanjem CYP2C19, polimorfizem njegovega gena pa v največji meri določa individualni odziv na klopidogrel. Zdravilo ni smiselno jemati hkrati z zaviralci kalcijevih kanalčkov skupine dihidropiridin, ki se oksidira s CYP3A4, kot tudi z zaviralci protonske črpalke, ki zmanjšujejo aktivnost CYP2C19 (izjeme so pantoprazol in rabeprazol). Izloča se z urinom in žolčem [1, 12, 13].

Zaviranje agregacije se začne 2 uri po zaužitju klopidogrela v usta v odmerku 400 mg, največji učinek se pojavi po 4-7 dneh zdravljenja v odmerku 50-100 mg / dan. Agregacija se ne obnovi v celotnem obdobju kroženja trombocitov (7-10 dni).

Določiti znotraj za preprečevanje miokardnega infarkta, ishemične kapi, periferne arterijske tromboze, srčnožilne smrti pri bolnikih z aterosklerozo, sladkorno boleznijo, z več kot enim ishemičnim dogodkom v anamnezi, porazom več žilnih bazenov. Klopidogrel preprečuje trombozo po perkutanih koronarnih posegih, čeprav je njegova uporaba omejena zaradi nevarnosti krvavitve.

V klinični praksi obstajajo individualne razlike med bolniki kot odziv na klopidogrel. Mehanizmi različnih odzivov na zdravilo so pojasnjeni na naslednji način. Prvič, ker se klopidogrel presnavlja z jetrnimi citokromi, lahko zdravila, ki tekmujejo s klopidogrelom za biotransformacijo (npr. IPP) ali zavirajo aktivnost jetrnih citokromov, zmanjšajo aktivnost klopidogrela. Na primer, redna uporaba grenivkinega soka (600-800 ml) lahko bistveno zmanjša antiplateletni učinek klopidogrela. Klinični pomen zaviralcev citokroma v učinku klopidogrela ostaja v dvomih. Drugič, aktivnost klopidogrela lahko poveča kajenje, verjetno zaradi indukcije CYP1A2, metabolnega aktivatorja klopidogrela. Tretjič, obstaja precej pogosta različica izooblike CYP2C19 z oslabljeno aktivnostjo (približno 30% Evropejcev, 40% Afričanov in> 50% Azijcev), kar bistveno zmanjšuje ravni aktivnega presnovka klopidogrela. Četrtič, obstajajo dokazi, da ima začetni odziv trombocitov na ADP, verjetno zaradi polimorfizma genov receptorja P2Y, pomembno vlogo pri učinkovitosti klopidogrela.₁₂.

Klopidogrel redko povzroča gastrointestinalne dogodke, krvavitev, levkopenijo, trombocitopenijo, kožne izpuščaje. Pri bolnikih z dobrim odzivom na klopidogrel je tveganje za resne zaplete bolezni srca in ožilja manjše, vendar se tveganje za krvavitve poveča [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopiridin, predzdravilo, ireverzibilni inhibitor P2Y₁₂-receptorje. Na farmacevtski trg je bil uveden leta 2009. Razlikuje se v večji učinkovitosti v primerjavi s klopidogrelom. Aktivni presnovki prasugrela nastajajo pod vplivom črevesnih esteraz in krvnih plazmov ter citokromov jeter, zato je manj odvisen od aktivnosti slednjih. V primerjavi s klopidogrelom nastopi prasugrel hitreje. Poleg tega ima prasagrel večjo biološko uporabnost in manjšo variabilnost odziva na zdravljenje med bolniki. Največji učinek se pojavi po 2 dneh, po prenehanju jemanja trombocitov ponovno vzpostavijo svojo funkcijo tudi 2 dni.

Polnilni odmerek 60 mg prasagrela ima izrazitejši antagregacijski učinek kot začetni odmerek klopidogrela 300-600 mg. Vzdrževalni odmerki 10 mg prasugrela so prav tako bolj učinkoviti kot vzdrževalni odmerki (75 mg) klopidogrela [10].

Prasugrel je odobren za preprečevanje tromboze pri izvajanju PCI bolnikov z ACS. Zdravilo je pokazalo svojo učinkovitost pri zmanjševanju tveganja za miokardni infarkt. Visoka antitrombocitna aktivnost prasagrela je bila povezana z znatnim povečanjem tveganja za hemoragične zaplete. Največje tveganje za nastanek hemoragičnih zapletov je bilo v podskupinah bolnikov, ki so prej imeli možgansko kap ali prehodni ishemični napad, kot tudi starejši od 75 let in s telesno maso manj kot 60 kg. V zvezi s tem se predlaga uporaba vzdrževalnega odmerka 5 mg (namesto 10 mg) za bolnike s telesno maso. <60 кг [13].

• Ticagrelor
Za razliko od tiklopidina in klopidogrela je tikagrelor ciklopentil-triazolo-pirimidin in neposreden reverzibilni antagonist P2Y t₁₂-receptorje. Tako kot prasagrel, tikagrelor deluje hitro in je močnejši zaviralec agregacije trombocitov kot klopidogrel, prav tako povzroča manjše tveganje za krvavitve.

Tikagrelor ni predzdravilo in zavira trombocite iz starševske molekule, čeprav je 30-40% njegove aktivnosti posledica presnovka (AR C124910XX), ki nastane s sodelovanjem citokromov CYP3A4 in CYP3A5. Zdravilo se reverzibilno veže na nekonkurenčno mesto P2Y₁₂-receptor, tako da je alosterični regulator ADP-odvisne aktivacije trombocitov. V primerjavi s klopidogrelom tikagrelor poveča hitrejši, stabilnejši in predvidljivejši učinek. Poleg tega tikagrelor zavira prevzem adenozina, tj. povečuje raven v plazmi. Adenozin povzroča učinke, kot so ekspanzija koronarnih žil, zmanjšanje ishemične in reperfuzijske poškodbe, zatiranje vnetnega odziva pod stresom, negativni romotropni in kronotropni učinki, zmanjšanje glomerularne filtracije in stimulacija pljučnih C-vlaken, ki lahko povzročijo dispnejo. Čeprav je treba te učinke še preučiti, lahko prispevajo k zmanjšanju smrtnosti bolnikov z ACS, ki so prejemali tikagrelor (RCT PLATO). Adenozin pojasnjuje tudi stranske učinke tikagrelorja - ekstrasistolov, povečanje koncentracije kreatinina v serumu in dispnejo (pri 15–22% bolnikov).

Učinek tikagrelorja se pojavi v 30 minutah po dajanju, medtem ko je več kot 40% trombocitov zavrto. Maksimalni učinek se razvije po 2 urah. Razpolovni čas izločanja v plazmi je 8-12 ur, stabilna koncentracija je dosežena v 2-3 dneh. Ker je reverzibilen zaviralec P2Y₁₂-receptorje, potem pa z odpravo zdravila, funkcija trombocitov obnovi hitreje kot pri jemanju tienopiridinov. Priporočeni polnilni odmerek tikagrelorja je 180 mg enkrat, ki podpira - 90 mg 2-krat dnevno.

Mehanizem delovanja tikagrelorja (ki se reverzibilno veže) zahteva drugačen pristop pri zdravljenju bolnikov, pri katerih se je razvila krvavitev. Medtem ko imajo bolniki, ki prejemajo aspirin ali tienopiridin, dovolj transfuzij trombocitov, učinki tikagrelorja in njegovega krožečega presnovka na ta način ni mogoče izločiti [1].

• Kangrelor
Je analog ATP, ki reverzibilno blokira receptorje P2Y.₁₂ trombocitov, ki ne potrebujejo metabolične aktivacije, ima kratko obdobje pol-izločanja (3-6 minut), ima hitri anti-trombocitni učinek 60 minut. Uporablja se samo intravensko. V krvi se kangrelor defosforilira v neaktivni nukleozid. Kangrelor se infundira v veno za nujno zaviranje agregacije trombocitov pri miokardnem infarktu in PCI, kot tudi v primerih, kjer je potreben kratek učinek, na primer pri cepljenju koronarnih arterij [1, 9, 12].

• Elinogrel
Kemijsko sorodni derivati ​​sulfonilsečnine, reverzibilni P2Y antagonisti₁₂-receptorje. Ne zahteva aktivacije presnove, primerne za oralno in intravensko dajanje. Učinek se razvije zelo hitro (v 20 minutah), največja plazemska koncentracija se doseže po 4-6 urah, skoraj popolnoma se odstrani po 24 urah. Razpolovna doba je približno 12 ur. Približno 60% odmerka se izloči z urinom. Ker je derivat sulfonilsečnine, je možna (vendar še ni raziskana) navzkrižna alergija z drugimi zdravili v tej skupini (antidiabetiki, diuretiki) [12].

b) inhibitorji PAR1

Trombin, ki nastane med koagulacijsko kaskado, je močan aktivator trombocitov preko dveh vrst receptorjev, aktiviranih s proteazami, PAR1 in PAR4. Stimulacija teh receptorjev skozi različne signalne molekule vodi do aktivacije fosfolipaze in inhibicije adenilat ciklaze. PAR-1 je glavni receptor na človeških trombocitih, ima 10–100-krat večjo afiniteto za trombin v primerjavi s PAR-4 in povzroči hitrejšo aktivacijo celic. Domneva se, da je posredovanje aktivacije trombocitov PAR-1 zagotovilo patološko tvorbo tromba, medtem ko je PAR-4 v glavnem vključen v vzdrževanje normalne hemostaze. Zato bo blok receptorjev trombocitov PAR-1 zaviral njihovo aktiviranje s trombinom, vendar ne aktivacijo fibrinogena, inducirano s trombinom, zadnjo fazo koagulacijske kaskade. Trenutno preučujemo in uporabljamo 2 takšna antagonista - vorapaxar in atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar je sintetični 3-fenilpiridin, analog himbacina. Pri zaužitju vorapaxar hitro vstopi v krvni obtok, ima visoko biološko uporabnost in dolgo razpolovno dobo (165–311 h). Izločanje Woxaxarja poteka predvsem s sodelovanjem jetrnih encimov CYP3A, le 5% vorapaksarja se izloča preko ledvic. Vorapaksar v prvem tednu uporabe lahko zmanjša agregacijo trombocitov, ki jo povzroči TRAP, za 80%. Od takrat ima dolg razpolovni čas, tudi po 4 tednih po prekinitvi aktivnosti trombocitov zdravila pri 50%. Za razliko od drugih antitrombotičnih zdravil, vorapaxar ne vpliva na agregacijo trombocitov, ki jo povzroča ADP, koagulacijske parametre in čas krvavitve.

Vorrapaksar odobri FDA za zdravljenje bolnikov z miokardnim infarktom in perifernimi žilnimi boleznimi. Zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih z možgansko kapjo, TIA in intrakranialnimi krvavitvami, ker znatno poveča tveganje za krvavitev. Poleg tega dolga razpolovna doba povaxara ustvarja problem nevtralizacije njegovega antitrombotičnega učinka (dokler ni specifičnega antidota) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Poleg glavnega delovanja povzroči atopaksar spremembe v izražanju bazičnih površinskih receptorjev, vključno z glikoproteinom IIb / IIIa, (PECAM) -1, vironektinom in trombospondinom. Izloča se predvsem skozi prebavni trakt, 10% injicirane snovi se izloči preko ledvic. V primerjavi s poksaksarjem ima krajše obdobje izpusta v plazmi - 22-26 ur, druga faza kliničnih študij pa je pokazala varnost atopaksarja v odmerkih 50, 100 in 200 mg in manjše tveganje za krvavitev v primerjavi z aspirinom. Trenutno je v fazi 3 kliničnih preskušanj.

Poskušajo ustvariti antagoniste PAR4. Zdravilo, imenovano BMS - 986120, je v kliničnih preskušanjih I. faze. Pri primatih je pokazala antitrombotično učinkovitost, ki je primerljiva s klopidogrelom, vendar brez vpliva na hemostazo [7].

c) antagonisti receptorjev IIb / IIIa

Aktivacija receptorjev glikoproteina IIb / IIIa je zadnja splošna stopnja agregacije trombocitov. Antagonisti receptorjev glikoproteina IIb / IIIa zaradi kratkotrajne blokade ciljev zavirajo nastanek fibrinskih mostov med trombociti. Blokatorje receptorjev glikoproteina IIb / IIIa lahko razdelimo na velike (abciksimab) in majhne (eptifibatidne, tirofibanske) molekule. Njihova tarča je zadnja faza agregacije trombocitov, saj tekmujejo z von Willebrandovim faktorjem in fibrinogenom za vezavo na receptor glikoproteina IIb / IIIa.

Abciksimab je humanizirano antigen-vezavni fragment po monoklonskih protiteles miško, je ciklični heptapeptid eptifibatid konzervativno RGD sekvenco "arginin-glicin-asparagin« (to posnema zaporedje fibrinogena), tirofiban je brez proteinov narave, tudi posnemajo vezavno domeno fibrinogena. Vsa zdravila se dajejo samo intravensko, pogosto se uporabljajo pri bolnikih z ACS in med PCI. V kliničnih študijah pri bolnikih z ACS je intenziviranje zdravljenja z antitrombotičnimi terapijami z intravenoznim dajanjem zaviralcev glikoproteina IIb / IIIa receptorjev glikoproteina povzročilo pomembno (v povprečju 21%) zmanjšanje tveganja za smrt in nefatalno trombozo, povezano z intrakokranarnimi intervencijami, v primerjavi z zdravljenjem z aspirinom. Rezultati so bili pridobljeni pred uvedbo derivatov tienopiridina v klinično prakso. Trenutno je uporaba blokatorjev receptorjev glikoproteina IIb / IIIa omejena na intervencijsko zdravljenje ACS v situacijah, ki vključujejo visoko tveganje za trombozo ali ohranitev miokardne ishemije in kadar je nemogoče izvesti DAAT (standardni režim DAAT ni nič manj učinkovit).

Poleg zaviranja agregacije trombocitov imajo ta zdravila tudi antikoagulacijski učinek, ki se kaže v podaljšanju časa strjevanja krvi, zaviranju tvorbe trombina in zmanjšanju aktivnosti prokoagulantne trombocitov. Mehanizmi antikoagulantnega delovanja blokatorjev receptorjev IIb / IIIa vključujejo preprečevanje vezave protrombina na receptorje IIb / IIIa. Abciximab se veže tudi na integrine αvβ3 in αmβ2, vendar klinični pomen te interakcije ostaja nejasen.

Aktivno se proučujejo možnosti farmakoloških učinkov na druge glikoproteine, ki uravnavajo funkcionalno aktivnost trombocitov. Več antagonistov von Willebrandovega faktorja, inhibitorjev kolagenskega receptorja, glikoproteina VI in glikoproteina Ib, je v različnih fazah predkliničnega razvoja [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Kimerna protitelesa, ki sestojijo iz Fab fragmentov mišjih protiteles proti glikoproteinu IIb / IIIa v kompleksu s konstantnim področjem c7E3 človeškega imunoglobulina. Nepreklicno blokira receptorje IIb / IIIa na trombocitih (80% 2 uri po infuziji v veno). Krši vezavo receptorjev aktivatorjev adhezije in agregacije - vitronektin, fibronektin, von Willebrandov faktor in fibrinogen. Antiplateletni učinek traja 48 ur (abciksimab se odlaga v povezavi s trombociti).

Abciximab se med moškimi z ACS neprekinjeno daje v veno med koronarno angioplastiko. Zdravljenje je najučinkovitejše pri visoki koncentraciji troponinov in receptorjev CD40 v krvi. Pri ženskah se raven srčnih troponinov v krvi zvišuje redkeje, zato je terapevtski učinek abciksimaba manj izrazit. Za varno zdravljenje se nadzoruje aktivirani delni tromboplastinski čas (APTT), hematokrit, troponin, hemoglobin in trombociti.

Neželeni učinki abciksimaba vključujejo krvavitev, bradikardijo, atrioventrikularni blok, arterijsko hipotenzijo, slabost, bruhanje, plevralni izliv, pljučnico, periferne edeme, anemijo, levkocitozo, trombocitopenijo, alergijske reakcije (pred anafilaktičnim šokom).

• Eptifibatid
Sintetični ciklični peptid (6 aminokislin z ostankom deaminocisteina). Reverzibilno blokira receptorje za trombocite IIb / IIIa. Po 4 urah po prenehanju infundiranja se agregacija obnovi za 50%. Ni pomembnega učinka na protrombinski čas in aPTT. Komunikacija s proteini plazme - 25%. Večina ledvic se izloči v nespremenjeni obliki in v obliki presnovkov, obdobje polovične izločanja je 2,5 ure, epifibatid se vnese v veno kot bolus, nato pa se diše 12 do 72 ur z MI in nestabilno angino pektoris ter za preprečevanje trombotične okluzije prizadete arterije. in akutni ishemični zapleti PCI, vključno z intrakoronarnim stentiranjem. Z uvedbo eptifibatida možne krvavitve in trombocitopenijo [9, 11].

Abtsiksimab in eptifibatid sta kontraindicirana za preobčutljivost, krvavitev, možgansko cirkulacijo (vključno z anamnezo), hipertenzijo, hemoragično diatezo, vaskulitis, trombocitopenijo, obsežno operacijo in travmo v zadnjih 1,5 mesecih. Indirektni antikoagulanti se prekličejo 7 dni pred predvideno infuzijo abciksimaba in eptifibatida. Odpornost se lahko pojavi zaradi polimorfizma receptorjev IIb / IIIa. Pri nekaterih bolnikih se receptorji IIb / IIIa nahajajo v citoplazmi trombocitov in niso na voljo za delovanje abciksimaba in eptifibatida, vendar jih aktivirajo fibrinogen in trombin.

• Tirofiban
Je tirozinski derivat nepeptidne narave. Začetek učinka je hiter, prav tako kot njegovo prenehanje. Polčas časa izločanja plazme je približno 2 uri. Ima visoko specifičnost za receptorje IIb / IIIa, vendar ima nizko afiniteto. Izloča se nespremenjena z ledvicami. Eptifibatid in tirofiban se kombinirajo s pripravki ASA in heparinom [9, 11].

Antagonisti IIb / IIIa za peroralno uporabo (hemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) so bili v kliničnih preskušanjih neučinkoviti in so imeli visoko tveganje za trombocitopenijo [14].

Tabela 2. Primerjalne značilnosti blokatorjev receptorjev glikoproteina IIb / IIIa.

Ii. Zaviralci encimov trombocitov

a) Zaviralci fosfodiesteraze (PDE)

• Dipiridamol
Piridopirimidinski derivat, antitrombociti in vazodilatator. Dipiridamol zavira agregacijo trombocitov z več mehanizmi: zavira PDE, blokira prevzem adenozina (ki deluje na A₂-trombocitnih receptorjev in aktivira adenilat ciklazo) in zavira sintezo tromboksana A2. Inhibitor adenozin-deaminaze in fosfodiesteraze III, dimiridamol poveča vsebnost endogenih antitrombocitnih zdravil - adenozin in cAMP v krvi, spodbuja sproščanje prostaciklina s pomočjo endotelijskih celic, zavira zajetje ATP s strani endotelija, kar vodi do povečanja vsebnosti na meji med trombociti in endotelijem. Dipiridamol v večji meri zavira adhezijo trombocitov kot njihovo agregacijo in podaljšuje trajanje kroženja trombocitov. Razširi koronarne arteriole, zato lahko pri bolnikih s koronarnim sindromom povzroči »sindrom ropa«. Zmerno zmanjšuje sistemski krvni tlak.

Biološka uporabnost - 37–66%, povezava z beljakovinami plazme - 91–99%. V jetrih se dipiridamol pretvori v neaktivne glukuronide, izločene iz žolča, 20% odmerka pa je vključeno v enterohepatični obtok. Obdobje delne eliminacije zdravila v prvi fazi je 40 minut, v drugi - približno 10 ur, kar omogoča, da ga vzamete le dvakrat na dan (pri uporabi oblike spremenjenega sproščanja).

Dipiridamol je predpisan za zdravljenje in preprečevanje ishemičnih motenj možganske cirkulacije, zdravljenje discirkulacijske encefalopatije, preprečevanje arterijske in venske tromboze. Zdravilo se uporablja (včasih z varfarinom) za preprečevanje pooperativnih zapletov, povezanih z zamenjavo srčnega ventila in za sekundarno preprečevanje kapi.

Najpogostejši neželeni učinek pri uporabi dipiridamola je glavobol, manj pogosto - omotica, hipotenzija. Dipiridamol je kontraindiciran v primeru individualne intolerance, miokardnega infarkta, nestabilne angine pektoris, ateroskleroze koronarnih arterij, kongestivnega srčnega popuščanja, aritmij, arterijske hipotenzije, kronične obstruktivne pljučne bolezni, okvarjene funkcije jeter in ledvic, bolezni s nagnjenostjo k krvavitvam [1, 7, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7

• pentoksifilin
Oxygenil derivat dimetilksantina, strukturni analog teobromina. Podobno kot drugi ksantini zavira izoenzime fosfodiesteraze III, IV in V in zavira inaktivacijo cAMP.

Akumulacijo cAMP spremlja vazodilatacija, zmerno povečanje srčne frekvence, povečanje diureze, zmanjšanje agregacije trombocitov in eritrocitov. Najpomembnejši učinek pentoksifilina je izboljšanje deformabilnosti rdečih krvničk. Pod vplivom pentoksifilina se v eritrocitih aktivira glikoliza, kar poveča vsebnost faktorjev elastičnosti. Takšni dejavniki so difosfoglicerat (zmanjšuje afiniteto citroskeletne komponente eritrocitnega spektra proti kontraktilnemu proteinu aktinu) in ATP (hemoglobin se veže).

Pentoksifilin, ki preprečuje izgubo kalijevih ionov z eritrociti, daje odpornost na hemolizo. Pri zdravljenju pentoksifilina pride do izboljšanja reoloških lastnosti krvi v 2-4 tednih. Ta odloženi učinek je posledica učinka zdravila, ne na krožeče rdeče krvne celice, ampak na celice eritropoeze v kostnem mozgu.

Pentoksifilin se dobro absorbira iz črevesja. Največja koncentracija v krvi se zabeleži po 2-3 urah, v jetrih nastane sedem pentoksifilinskih metabolitov, od katerih dva imata antiagregacijski učinek. Metaboliti se izločajo z urinom. Obdobje polovične eliminacije pentoksifilina je 1 ura [1]. Glavna uporaba pentoksifilina je zdravljenje bolezni perifernih arterij, predvsem intermitentne klavdikacije. Glede učinkovitosti je pentoksifilin bistveno slabši od Cilostazola, zato se uporablja v primeru intolerance za slednje [4].

Neželeni učinki pentoksifilina pri peroralni uporabi: izguba apetita, slabost, driska, omotica, zardevanje obraza, palpitacije, tahikardija, zaspanost ali nespečnost, kožne alergijske reakcije. Z intraarterijsko in intravensko infuzijo pentoksifilin zmanjša krvni tlak. V velikih odmerkih lahko povzroči krvavitev. Pentoksifilin je kontraindiciran za krvavitve, krvavitev v možgane in mrežnico, miokardni infarkt, nestabilno angino pektoris, aterosklerozo možganov in srce.

Dipiridamol je nezadostno raziskano zdravilo. Vododilatacijski učinek dipiridamola je bolj izrazit v intaktnih celicah, ker je neposredno odvisen od odziva na adenozin, katerega prevzem je inhibiran z dipiridamolom.

CRP, C-reaktivni protein; MCP-1, monocitni chemoattarget protein 1; NF-κB, jedrski faktor κB; sCD40L, topni ligand trombocitov CD40; vWF, von Vllebrandov faktor.

• Cilostazol
Selektivni inhibitor PDE3. Zvišanje ravni cAMP poveča aktivnost PKA, ki posredno zavira agregacijo trombocitov. PKA prav tako preprečuje aktivacijo lahkih verig miozina in tako zagotavlja vazodilatacijski učinek. Poleg tega povečanje ravni cAMP zavira vstop kalcija v celice, njihovo migracijo, proliferacijo in sintezo zunajceličnega matriksa. Ima antiplateletne, vazodilatatorne in antimitogene učinke (zavira proliferacijo žilnih MMC). Zavira agregacijo trombocitov močneje kot tiklopidin in aspirin.

Odmerki zdravila Cilostazol 50 in 100 mg. Počasi absorbira v črevesju, doseže najvišjo koncentracijo v plazmi v 2-4 urah. Aktivno se veže na albumin (95%). Vzemite 30 minut pred obrokom ali 2 uri po obroku. Največji učinek antitrombocitov se razvije po 3-6 urah. Presnavljajo ga jetrni citokromi CYP3A4 in CYP2C19. Metaboliti se izločajo preko ledvic, razpolovni čas izločanja je 11–13 ur. Če bolezen ledvic ne zahteva prilagoditve odmerka.
Odobreno s strani FDA za zdravljenje intermitentne klavdikacije, se preučuje njegova uporaba pri kapi in PCI.

Neželeni učinki citostazola - simptomi prebavil, kožni izpuščaji, glavobol - se pojavijo pri 15% bolnikov, kar lahko povzroči, da prenehajo jemati zdravilo. Cilostazol ne poveča tveganja za krvavitev in smrtnost. Kot v primeru dipiridamola, bo vazodilatacija povzročila hipotenzijo in tahikardijo [9, 10].

• Trifluzal
COX-1 inhibitor in PDE. Pri bolnikih z miokardnim infarktom in kapjo je pokazal podobno učinkovitost aspirina pri preprečevanju žilnih dogodkov. Zdravilo se še proučuje [7].

b) Zaviralci ciklooksigenaze (COX)

• Aspirin
Aspirin (acetilsalicilna kislina, ASA) je najbolj priljubljen antitrombotični zdravilo, predpisano za preprečevanje bolezni srca in ožilja. Že več kot 50 let do danes ostaja osnova antiplateletne terapije. Glavna prednost zdravila je nizka cena.

Mehanizem delovanja
Tromboksan A2 (TxA2) je močno pro-sredstvo in se sintetizira s sodelovanjem encima ciklooksigenaze (COX). Aspirin nepovratno in brez razlikovanja blokira COX, ključni encim v sintezi prostaglandinov in TxA2, ki acetilira ostanek serina v katalitski regiji COX [10].

V telesu obstajata dve glavni izoobliki COX (nastali zaradi alternativnega spajanja) - COX-1 in COX-2 [7]. Acetiliranje poteka na položaju serina 529 v COX-1 in serina 516 v COX-2.

COX-1 je konstitutivna oblika in je odgovoren za fiziološko pomembne funkcije prostaglandinov (uravnavanje tonusa gladkih mišic, izločanje sluzi s steno želodca, agregacija trombocitov).
COX-2 je inducibilna izooblika, ki začne aktivno delovati v procesih, kot je vnetje. Mimogrede, vsa nesteroidna protivnetna zdravila so blokatorji COX in za njih je zaželena selektivna inhibicija COG-2.

COX-1 trombociti opravljajo pomembno funkcijo sinteze močnega proagreganta - tromboksana A2 (prek njegovega prekurzorja prostaglandina H2). Zato bo inhibicija COX-1 povzročila ustrezno terapevtsko (v primeru antitrombocitnega aspirina) in neželene učinke. Po drugi strani pa endotel sintetizira PG I2 - postopek, ki je manj občutljiv na aspirin in ga v glavnem izvaja COX-2. Nizki odmerki aspirina selektivno zavirajo COX-1, kar zagotavlja antiplateletni učinek, medtem ko visoki odmerki zavirajo COX-1 in COX-2, kar zagotavlja protivnetne in analgetične učinke. Zato imajo majhni odmerki aspirina omejen učinek na funkcije, odvisne od PG I2, kot so uravnavanje krvnega tlaka, delovanje ledvic in interakcija z diuretiki in zaviralci ACE. Dnevni odmerek 30 mg aspirina zadostuje za uspešno zatiranje sinteze TxA2 1 teden [1, 2, 10, 12].

Zmanjšanje sinteze tromboksana A2 se pojavi postopoma, saj je encim blokiran v vseh trombocitih. Z zmanjšanjem sinteze tromboksana A2 se aktivacija tromboksana A receptorjev zmanjša.₂ in prostanoidni trombocitni receptorji. Največji učinek je dosežen pri jemanju aspirina v odmerku 75-100 mg, nadaljnje povečanje odmerka pa ne povzroči povečanja učinka. Ker aspirin blokira samo COX, ne izniči aktivacije trombocitov z ADP in trombinom [8].

Terapevtski učinek aspirina ni zagotovljen le z zaviranjem sinteze tromboksana A₂ trombocitov, pa tudi zaradi drugih lastnosti - zmanjšanje sinteze proinflamatornih citokinov, ROS in rastnih faktorjev, povečana fibrinoliza in zaviranje koagulacije. Ti učinki so odvisni od odmerka [12, 13].

Aspirin se hitro absorbira s pasivno difuzijo v prebavnem traktu. Biološka uporabnost je 45-50% in ostane na tej ravni tudi pri večkratnem vnosu, vendar je pri odmerkih z lupino, ki se raztopi v črevesju, opazno manj. Najvišja plazemska koncentracija se pojavi po 30 minutah (in po 4 urah v Leku. Nastane z lupino). Ker ASA nepreklicno blokira encim, vam omogoča, da ga vzamete enkrat na dan, kljub hitremu obdobju polovične eliminacije (15-20 minut). Obnovitev delovanja trombocitov po odvzemu aspirina je neposredno povezana z življenjsko dobo trombocitov v krvi (ker aspirin nepovratno blokira encim). Dnevno megakariociti tvorijo približno 10–12% novih trombocitov, tako da se lahko praktično začetna raven hemostaze zopet okreva v 2-3 dneh po zadnjem odmerku aspirina pri bolnikih z normalno funkcijo CMC, čeprav se ta čas lahko razlikuje. Hitra stopnja prometa trombocitov se pojavi pri nekaterih vnetnih stanjih (npr. ACS in diabetes), ki lahko zlasti pojasnijo pojav odpornosti na aspirin. To je mogoče preprečiti z jemanjem aspirina 2-krat na dan namesto enkrat na dan, čeprav še ni dokazano, ali lahko ta strategija dejansko izboljša odziv na aspirin pri bolnikih s sladkorno boleznijo [12].

Neželeni učinki
Gastrointestinalna krvavitev je glavni neželeni učinek aspirina, čeprav se to tveganje lahko zmanjša z jemanjem IPP. Pri nekaterih bolnikih obstaja problem odpornosti na aspirin [10, 13].

Interakcija
Sočasno imenovanje skupaj z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (ibuprofen, naproksen) lahko zmanjša učinkovitost aspirina zaradi konkurence za vezavo na aktivno sredino COX-1 [10].

Klinična učinkovitost
Dolgoročna učinkovitost aspirina pri preprečevanju kardiovaskularnih bolezni pri bolnikih z visokim aterotrombotičnim tveganjem je dobro raziskana.

Aspirin zmanjša tveganje za srčno-žilne dogodke za 22%, vključno s smrtnostjo. Pri ACS je aspirin prva linija zdravljenja, ki zmanjša smrtnost za 23% za 5 tednov. Poleg tega ima aspirin sekundarno profilakso MI, ki zmanjša relativno tveganje za MI za 25% [11]. Bolnikom z ACS priporočamo, da za hitrejši učinek žvečijo 150–325 mg aspirina. Med učinkom nizkih in visokih odmerkov aspirina pri bolnikih, ki se zdravijo z ACS, ni razlike, vendar majhni odmerki (80-100 mg) povzročajo krvavitev veliko manj pogosto. Aspirin se lahko daje tudi intravenozno v majhnih odmerkih, če je za tak način dajanja zdravila to dovoljenje pridobljeno [12].

Klinične študije so pokazale pomembno izboljšanje prognoze pri bolnikih s stabilno ishemično boleznijo srca (IHD) pri zdravljenju aspirina v primerjavi s placebom, zmanjšanje umrljivosti in tveganja za MI pri bolnikih z nestabilno angino, umrljivost zaradi žilnih zapletov pri akutnem MI. Potrjena je bila učinkovitost majhnih (od 75 do 150 mg na dan) odmerkov ASK za primarno in sekundarno preprečevanje aterotrombotičnih zapletov.

Aspirin je bil doslej prva izbira protitrombocitnega zdravila pri zdravljenju bolnikov s stabilno koronarno arterijsko boleznijo in obvezna sestavina dvojne antitrombocitne terapije (DAT) pri akutnih koronarnih sindromih (ACS) in po plastiki in stentiranju koronarnih arterij. Vendar pa je glede na uporabo ASK visoka stopnja preostalega tveganja za intraarterialno trombozo zaradi možne odpornosti na aspirin in prekomerne aktivnosti trombocitov, ki se vzdržuje neodvisno od TXA.₂ mehanizmi [2].

Nizki odmerki aspirina v kombinaciji z zaviralci P2Y₁₂-receptorji so osnova antiplateletne terapije za ACS in ACS / PCI [6]. Zdravljenje antitrombotikov zmanjša tudi srčno-žilne dogodke pri bolnikih z MI (za 25–30%). Velikost učinka je približno enaka za odmerke od 50 mg do 1500 mg, medtem ko je toksičnost (na primer povečano tveganje za krvavitve v prebavilih) odvisna od odmerka.

Aspirin (50-350 mg na dan) je priporočen z ameriškimi smernicami za možgansko kap kot začetno merilo sekundarne preventive ishemične kapi in TIA (razred priporočila IA). Možno je tudi kombiniranje aspirina z dipiridamolom (200 mg na dan) kot alternativo (razred IB) [5].

Antagonisti receptorjev tromboksana A₂.

Glede na to, da aspirin zavira samo sintezo TxA₂, ostale variantne aktivacije tromboksanskih receptorjev ostajajo, kot so spojine, kot so endoperoksidi, prostanoidi in izoprostani, ki se sintetizirajo preko COX-neodvisnih poti. Na podlagi tega bi bila bolj ugodna strategija zaviranje receptorjev tromboksana neposredno na trombocitih. Druga prednost blokatorjev receptorjev TR bo ohranjanje funkcije COX-2 v endoteliocitih, zaradi česar proizvodnja prostaciklinov ne bo motena [13].

V zadnjih letih je bilo razvitih več antagonistov receptorjev tromboksana: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) in blokatorji receptorjev TR, dodatno inhibira TxA₂-sintazo (pikotamid, chaingrel in EV-077). Kljub dobrim rezultatom v študijah začetnih faz, antagonisti receptorjev TR niso bili dovolj učinkoviti v večjih preskušanjih. Antitrombotična, kardioprotektivna in antiaterogena aktivnost teh snovi, dokazana v poskusu, v kliničnih študijah ni bila potrjena [2]. Tako se nobeden od inhibitorjev TR receptorjev ni izkazal za učinkovitejšega od aspirina pri primarni in sekundarni preventivi kardiovaskularnih bolezni.

• Terutroban je reverzibilen selektivni zaviralec receptorjev TxA₂ - pri laboratorijskih živalih je prišlo do od odmerka odvisnega povečanja časa nastanka tromba, vendar to ni povzročilo zmanjšanja območja miokardnega infarkta v modelu ishemične perfuzije. Klinične prednosti teterrobana pri učinkovitosti ali varnosti (povečano tveganje za krvavitev) v primerjavi z zdravljenjem z aspirinom prav tako niso dokazane. Dva nova inhibitorja tromboksanskih receptorjev (Z-335 in BM-573) sta v različnih fazah predklinične študije, možnosti za njihovo klinično uporabo pa še niso znane [2, 5, 7].

Obetajoča droga je tudi pikotamid, ki je 2 leti zmanjšal smrtnost pri bolnikih s sladkorno boleznijo in boleznimi perifernih arterij, ne da bi povečal tveganje za krvavitev.

Ridogrel ni bil bolj učinkovit kot aspirin pri ACS in MI. EV-077 je pokazal izrazito zmanjšanje aktivnosti trombocitov pri zdravih prostovoljcih in diabetikih, zdaj pa je v kliničnih preskušanjih 2. faze [8].

Dvojna antitrombotična terapija (DAT ali DAAT, dvojna antitrombotična terapija DAPT)

Danes obstajajo določene klinične situacije, za katere je značilno visoko tveganje za trombotične zaplete in ki zahtevajo uporabo kombinacije antitrombotičnih zdravil, pri čemer največji dokaz kaže kombinacija ASA in zdravil skupine antagonistov receptorjev P2Y.₁₂ (klopidogrel, tikagrelor, prasugrel itd.). Ta kombinacija je bila še posebej učinkovita pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom in tudi pri bolnikih, pri katerih je prišlo do perkutane koronarne intervencije. Med vsemi možnimi možnostmi v klinični praksi se kombinacija ASA in klopidogrela pogosto uporablja kot najbolj raziskana in dostopna. Uporaba te posebne kombinacije se kaže z izrazom »dvojna antitrombotična terapija«, ki je danes osnova za zdravljenje bolnikov z ACS in tistimi, ki so v PCI.

Veliko število testov je pokazalo, da je kombinacija aspirina z antagonistom P2Y₁₂-receptor ima bolj izrazit anti-trombocitni učinek kot aspirin. To je privedlo do množične uporabe klopidogrela. Poleg tega se v DAT uporabljata prasagrel in tikagrelor, ki imata večji učinek, čeprav je večje tveganje za krvavitev. Klinična korist blokatorjev receptorjev glikoproteina IIb / IIIa v tej kombinaciji je vprašljiva in se bolj uporabljajo kot sredstvo za nujno zdravljenje in za PCI. V kombinaciji z aspirinom je vorapaxar pokazal svojo učinkovitost, vendar je njegova uporaba omejena zaradi resnega povečanja tveganja za krvavitev [11].

Sodobne mednarodne smernice priporočajo dodajanje zaviralcev protonske črpalke (PPI) v DAN, ki zmanjšujejo hemoragično tveganje pri bolnikih z anamnezo krvavitev iz zgornjega gastrointestinalnega trakta. Pripravki te skupine so potrebni tudi za osebe z več dejavniki tveganja za razvoj krvavitev v prebavnem traktu, ki potrebujejo anti-trombocitno terapijo. Rezultati nedavno objavljene meta-analize opazovalnih študij in podatkov iz posebne analize randomiziranih kontroliranih študij kažejo, da jemanje IPP zmanjša tveganje za krvavitev za 41%, tveganje za smrt pa za 18% v primerjavi s pomanjkanjem zdravil v tej skupini.

Vendar lahko zaviralci protonske črpalke vplivajo na resnost antitrombocitnega učinka klopidogrela in tako zmanjšajo tvorbo njegovega aktivnega presnovka. FDA in EMA sta izdala opozorila glede možnih kliničnih učinkov PPI in njihovih farmakokinetičnih interakcij. Večina bolnikov, vključenih v meta-analizo, je med IPP-jem zajela omeprazol, najmočnejši zaviralec CYP2C19 [10].

Dodajanje tretje droge
Kljub izrazitemu antagregacijskemu učinku DAT se pri nekaterih bolnikih še vedno pojavlja poškodba ishemičnih organov, zaradi česar je potrebno blokirati druge načine aktivacije trombocitov. Najpomembnejša spojina za aktivacijo trombocitov je trombin. Pomembno je, da ostanejo vrednosti trombina po ACS povišane in tako blokirajo učinek trombina, kar je pomembna strategija za zmanjšanje srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, ki prejemajo DAT. Obstajata dva pristopa: posredna modulacija učinkov trombina s strani receptorjev PAR-1 in neposredna inhibicija trombina ali trombina ter drugi dejavniki nad kaskado koagulacije. Indirektni trombinski inhibitorji se uporabljajo dolgo časa. iz antagonistov vitamina K, ki imajo kljub njihovi očitni učinkovitosti številne pomembne pomanjkljivosti. Pojav NAOK je v to smer vdihnil novo življenje, zlasti v določenih situacijah so možne kombinacije DAT in rivaroksabana [8].

Tabela 3. Priporočila ESC 2017 za DAPT.

Več o DAT preberite v zadnjem vodniku ESC [15].

Preprečevanje in zdravljenje krvavitev

Ključna strategija za preprečevanje krvavitev je individualizirana terapija, ki vključuje oceno dejavnikov tveganja za krvavitev, način dostopa, izbiro odmerka, uporabo IPP in pravilno izbiro inhibitorja P2Y.₁₂-receptorji [15].

Zaradi izrazitih in prepričljivih učinkov antitrombotikov zaviralcev P2Y₁₂-vse bolj se predlaga, da se receptorji ustavijo uporabo aspirina po akutni fazi bolezni in še naprej uporabljajo samo prasugrel ali tikagrelor kot monoterapijo. Učinkovitost zaviralcev P2Y₁₂-Pri sekundarnem preprečevanju ishemičnih dogodkov so bili receptorji višji aspirin, čeprav nižji od kombinacije [8].

Obravnava skupno uporabo fibrinolitikov in aspirina - ta kombinacija ne poveča tveganja za trombozo in preprečuje krvavitve med operacijami pri bolnikih z visokim tveganjem za krvavitev. Pri hudih krvavitvah in neučinkovitosti tradicionalnih ukrepov se lahko uporabi rekombinantni faktor VII, čeprav lahko to povzroči povečano tveganje za nastanek krvnih strdkov, zlasti pri bolnikih z žilnimi boleznimi [10].

Spremljanje antitrombocitne terapije

Pomembno vprašanje je potreba po spremljanju bolnikov, ki jemljejo protitrombocitna zdravila. To je lahko koristno za prilagajanje odmerka antitrombocitnih zdravil in zmanjšanje tveganja zapletov. Da bi ocenili učinkovitost in varnost izvajanja antitrombotične terapije, je predlagana uporaba različnih metod, ki so najpogostejše:

• določanje agregacije trombocitov z optično metodo po Born v prisotnosti agonistov - ADP in arahidonske kisline;
• »hitri« testi na postelji: sistem PFA-100 (analizator funkcije trombocitov), ​​VerifyNow, trombociti;
• določanje stabilnega metabolita TXA₂ -11-dehidrotromboksan B2 v urinu.

V skladu s sodobnimi kliničnimi priporočili in soglasjem strokovnjakov je priporočljivo testiranje PAF (sposobnost agregacije trombocitov) pri bolnikih, ki prejemajo DAT v številnih kliničnih situacijah. Vprašanje možnosti, nujnosti in učinkovitosti nadzora PAF v vseh, brez izjeme, oseb, ki prejemajo antitrombocitno terapijo, je še vedno predmet študije.
Optična agregometrija je še vedno „zlati standard“ ocen FAT, kljub zapletenosti, stroškom in pomanjkanju obnovljivosti med različnimi operaterji in reagenti. Ta metoda se uporablja za ocenjevanje učinka ASC, P2Y blokatorjev.₁₂ Receptorji GP IIb / IIIa in inhibitorji.

Metoda OA temelji na in vitro stimulaciji aktivacije trombocitov v prisotnosti agregacije agonistov (ADP, arahidonska kislina, kolagen, adrenalin). Aktivacija trombocitov vodi v tvorbo agregatov trombocitov in povečanje prepustnosti vzorca plazme, kar ocenjujemo s foto spektrometrom. Ustvarjalci sodobnih komercialnih agregometrov poskušajo premagati slabosti te metode. Raziskovalne metode PAF se lahko uporabijo za identifikacijo bolnikov z visokim tveganjem, vendar njihova uporaba za prilagoditev antitrombocitne terapije zahteva nadaljnje študije, tudi v obsežnih študijah [15]. Razvite so bile številne »hitre« (ekspresne) ocene PAF, ki so primerljive po svojih zmožnostih optične agregometrije (OA) in so na voljo za uporabo (na primer, stopnja inhibicije trombocitov, ki jo določa OA, je povezana z rezultati, dobljenimi z VerifyNow P2Y₁₂) in pretočna citometrija ter med seboj. Veliko več podrobnosti o nadzoru antiagregacijskega zdravljenja pri viru 3.