Neposredno delujoči antikoagulanti: indikacije in kontraindikacije. Pregled sredstev

Antikoagulanti so ena od skupin zdravil, ki vplivajo na koagulacijski sistem krvi in ​​preprečujejo nastanek krvnih strdkov v krvnih žilah. Glede na mehanizem delovanja so ta zdravila običajno razdeljena v dve podskupini: neposredne in posredne antikoagulante. Spodaj govorimo o prvi skupini antikoagulantov - neposredni akciji.

Krvni sistem: osnovna fiziologija

Koagulacija krvi je kombinacija fizioloških in biokemičnih procesov, katerih cilj je ustaviti krvavitev, ki se je začela že prej. To je zaščitna reakcija telesa, ki preprečuje množično izgubo krvi.

Koagulacija krvi poteka v dveh fazah:

• primarna hemostaza;
• encimsko koagulacijo.

Primarna hemostaza

Pri tem kompleksnem fiziološkem procesu sodelujejo tri strukture: žilna stena, osrednji živčni sistem in trombociti. Ko je stena žile poškodovana in se začne krvavitev, se gladke mišice, ki se nahajajo v njem okoli mesta perforacije, stisnejo in krči žil. Narava tega dogodka je refleksna, se pravi nehote, po ustreznem signalu živčnega sistema.

Naslednji korak je adhezija (lepljenje) trombocitov na mesto poškodbe žilne stene in agregacija (vezava) med njimi. Po 2-3 minutah se krvavitev ustavi, ker je mesto poškodbe zamašeno s krvnim strdkom. Vendar pa je ta tromb še vedno ohlapen in krvna plazma na mestu poškodbe je še vedno tekoča, zato se lahko pod določenimi pogoji z novo silo razvije krvavitev. Bistvo naslednje faze primarne hemostaze je, da so trombociti podvrženi seriji metamorfoz, zaradi česar se iz njih sproščajo 3 koagulacijski faktorji: njihova interakcija vodi v pojav trombina in začne serijo kemičnih reakcij - encimsko koagulacijo.

Encimska koagulacija

Ko se v območju poškodbe stene žile pojavijo sledovi trombina, se začne kaskadna reakcija medsebojnega delovanja tkivnih koagulacijskih faktorjev s krvjo, drugi dejavnik - tromboplastin, ki medsebojno deluje s posebno snovjo protrombina in tvori aktivni trombin. Ta reakcija se pojavi tudi s sodelovanjem kalcijevih soli, trombin medsebojno deluje s fibrinogenom in nastane fibrin, ki je netopna snov - njene filamente se oborijo.

Naslednja stopnja je kompresija ali retrakcija krvnega strdka, ki jo dosežemo s kompaktiranjem, stiskanjem, kar povzroči ločitev prozornega, tekočega seruma.
Zadnja faza je raztapljanje ali liza predhodno nastalega tromba. Med tem postopkom veliko snovi medsebojno deluje, rezultat pa je pojav encima fibrinolizina v krvi, ki uničuje fibrinski filament in ga pretvarja v fibrinogen.
Opozoriti je treba, da se del snovi, ki sodelujejo v procesih koagulacije, oblikuje v jetrih z neposredno udeležbo vitamina K: pomanjkanje tega vitamina vodi v motnje v procesih koagulacije.

Indikacije in kontraindikacije za uporabo antikoagulantov z neposrednim delovanjem

Uporaba zdravil te skupine v naslednjih primerih:

• preprečiti nastanek krvnih strdkov ali omejiti njihovo lokalizacijo med različnimi kirurškimi posegi, zlasti na srce in krvne žile;
• v primeru progresivne angine in akutnega miokardnega infarkta;
• z embolijo in trombozo globokih žil in perifernih arterij, možganskih žil, oči, pljučnih arterij;
• z diseminirano intravaskularno koagulacijo;
• da se prepreči strjevanje krvi v številnih laboratorijskih preiskavah;
• vzdrževati zmanjšano strjevanje krvi med hemodializo ali kardiopulmonalno obvoznico.

Vsak od antikoagulantov z neposrednim delovanjem ima svoje kontraindikacije za uporabo, predvsem:

Pri predpisovanju teh zdravil zelo pomanjkljivim bolnikom, med nosečnostjo, v prvih 3-8 dneh po porodu ali operaciji, v primeru visokega krvnega tlaka je priporočljivo paziti.

Razvrstitev antikoagulantov z neposrednim delovanjem

Glede na značilnosti strukture in mehanizma delovanja so zdravila te skupine razdeljena v tri podskupine:

• nefrakcionirani heparinski pripravki (Heparin);
• zdravila nizko molekulskega heparina (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin in drugi);
• heparinoidi (Sulodeksid, Pentosan polisulfat);
• direktni inhibitorji trombina - zdravila hirudin.

Nefrakcionirani pripravki heparina

Glavni predstavnik tega razreda zdravil je sam Heparin.
Antitrombotični učinek tega zdravila je v sposobnosti njegovih verig, da inhibirajo glavni encim koagulacije krvi, trombin. Heparin se veže na koencim - antitrombin III, zaradi česar se ta bolj dejavno veže na skupino faktorjev strjevanja v plazmi, kar zmanjšuje njihovo aktivnost. Z uvedbo heparina v velikem odmerku zavira tudi pretvorbo fibrinogena v fibrin.

Poleg zgoraj navedenega ima ta snov številne druge učinke: t

• upočasni agregacijo in adhezijo trombocitov, levkocitov in rdečih krvnih celic;
• zmanjšuje stopnjo vaskularne prepustnosti;
• izboljša prekrvavitev v sosednjih plovilih, sorodnike;
• zmanjšuje krč žilne stene.

Heparin se proizvaja v obliki raztopine za injiciranje (1 ml raztopine vsebuje 5.000 U učinkovine), kot tudi v obliki gelov in mazil za lokalno uporabo.

Heparin se daje subkutano, intramuskularno in intravensko.

Zdravilo deluje hitro, žal pa relativno hitro - z eno samo intravensko injekcijo začne delovati skoraj takoj in učinek traja 4-5 ur. Po vnosu v mišico se učinek razvije po pol ure in traja do 6 ur, subkutano, po 45-60 minutah in do 8 ur.

Heparin se pogosto predpisuje ne sam, ampak v kombinaciji s fibrinolitiki in antitrombocitnimi zdravili.
Odmerki so individualni in odvisni od narave in resnosti bolezni, pa tudi od kliničnih manifestacij in laboratorijskih parametrov.

Delovanje heparina je treba spremljati z določanjem APTT aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa - vsaj enkrat na 2 dni v prvem tednu zdravljenja, nato pa manj pogosto - enkrat na 3 dni.

Ker je razvoj hemoragičnega sindroma možen ob vnosu tega zdravila, ga je treba dajati samo v bolnišnici pod stalnim nadzorom zdravstvenega osebja.
Poleg krvavitev lahko heparin sproži razvoj alopecije, trombocitopenije, hiper aldosteronizma, hiperkalemije in osteoporoze.

Pripravki heparina za lokalno uporabo so Lioton, Linoven, Thrombophob in drugi. Uporabljajo se za profilakso, kot tudi v kompleksnem zdravljenju kronične venske insuficience: preprečujejo nastanek krvnih strdkov v safenskih venah spodnjih okončin, prav tako pa zmanjšujejo oteklino okončin, odpravljajo njihovo resnost in zmanjšujejo resnost bolečinskega sindroma.

Pripravki z nizko molekularnim heparinom

To je nova generacija zdravil z lastnostmi heparina, vendar s številnimi koristnimi lastnostmi. Z inaktivacijo faktorja Xa je verjetneje, da bodo zmanjšali tveganje za nastanek krvnih strdkov, medtem ko je njihova antikoagulantna aktivnost manj izrazita, kar pomeni, da je manj verjetno, da bi prišlo do krvavitve. Poleg tega se heparini z nizko molekulsko maso bolje absorbirajo in trajajo dlje, kar pomeni, da je za dosego učinka potreben manjši odmerek zdravila in manjše število injekcij. Poleg tega povzročajo osteoporozo in trombocitopenijo le v izjemnih primerih, zelo redko.

Glavni predstavniki nizko molekularnih heparinov so Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Razmislite o vsaki od njih podrobneje.

Dalteparin (Fragmin)

Strjevanje krvi se nekoliko upočasni. Zavira agregacijo, praktično ne vpliva na adhezijo. Poleg tega ima do določene mere imunosupresivne in protivnetne lastnosti.
Na voljo v obliki raztopine za injiciranje.

Zdravilo se injicira v veno ali subkutano. Intramuskularno injiciranje je prepovedano. Doziran je v skladu s shemo, odvisno od bolezni in resnosti bolnika. Uporaba dalteparina lahko povzroči zmanjšanje ravni trombocitov v krvi, razvoj krvavitev ter lokalne in splošne alergijske reakcije.
Kontraindikacije so podobne tistim pri drugih zdravilih iz skupine neposredno delujočih antikoagulantov (navedeno zgoraj).

Enoksaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Po subkutani uporabi se hitro in popolnoma absorbira v kri. Najvišjo koncentracijo opazimo v 3-5 urah. Razpolovna doba je enaka več kot 2 dni. Izloča se z urinom.

Na voljo v obliki raztopine za injiciranje. Praviloma se injicira subkutano v predelu trebušne stene. Odmerek je odvisen od bolezni.
Stranski učinki so standardni.
Tega zdravila ne uporabljajte pri bolnikih, ki so nagnjeni k bronhospazmu.

Nadroparin (Fraxiparin)

Poleg neposrednega antikoagulantnega delovanja ima tudi imunosupresivne in protivnetne lastnosti. Poleg tega zmanjšuje raven β-lipoproteinov in holesterola v krvi.
Po subkutani uporabi se absorbira skoraj v celoti, največja koncentracija zdravila v krvi je opaziti po 4-6 urah, razpolovni čas je 3,5 ure pri primarnem in 8-10 ur pri ponavljajočem dajanju nadroparina.

Praviloma vbrizgamo v vlakno trebuha: subkutano. Pogostost dajanja je 1-2 krat na dan. V nekaterih primerih se uporablja intravenski način dajanja, pod nadzorom parametrov strjevanja krvi.
Odmerjanje, predpisano glede na patologijo.
Neželeni učinki in kontraindikacije so podobni kot pri drugih zdravilih v tej skupini.

Bemiparin (Cybor)

Ima izrazit antikoagulantni in zmerni hemoragični učinek.

Po subkutani uporabi se zdravilo hitro in popolnoma absorbira v kri, kjer je njegova največja koncentracija zabeležena po 2-3 urah. Razpolovna doba zdravila je 5-6 ur. Glede metode vzreje danes ni podatkov.

Sproščanje oblike - raztopina za injiciranje. Pot uporabe je subkutana.
Odmerki in trajanje zdravljenja so odvisni od resnosti bolezni.
Neželeni učinki in kontraindikacije so navedeni zgoraj.

Zdravila ni priporočljivo uporabljati hkrati z drugimi antikoagulanti, nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, sistemskimi glukokortikoidi in dekstranom: vsa ta zdravila povečujejo učinek bemiparina, ki lahko povzroči krvavitev.

Heparinoidi

To je skupina mukopolisaharidov polsintetičnega izvora, ki imajo lastnosti heparina.
Zdravila iz tega razreda deluje izključno na faktor Xa, ne glede na angiotenzin III. Imajo antikoagulantni, fibrinolitični in lipidni učinek.

Praviloma se uporabljajo za zdravljenje bolnikov z angiopatijo, ki jih povzročajo zvišane ravni glukoze v krvi: v primeru sladkorne bolezni. Poleg tega se uporabljajo za preprečevanje tromboze med hemodializo in med operacijami. Uporabljajo se tudi pri akutnih, subakutnih in kroničnih boleznih aterosklerotične, trombotične in tromboembolične narave. Okrepiti antianginični učinek zdravljenja bolnikov z angino (to je zmanjšati resnost bolečine). Glavni predstavniki te skupine zdravil so sulodeksin in pentosan polisulfat.

Sulodeksin (Wessel Due F)

Na voljo v obliki kapsul in raztopine za injiciranje. Priporočljivo je, da se ga daje intramuskularno 2-3 tedne, potem pa peroralno še 30-40 dni. Potek zdravljenja je 2-krat na leto in pogosteje.
Med jemanjem zdravila so možne slabost, bruhanje, bolečine v želodcu, hematomi na mestu injiciranja in alergijske reakcije.
Kontraindikacije so pogoste pri zdravilih za heparin.

Pentosan polisulfat

Oblikujejo tablete, obložene s sproščanjem, in raztopino za injiciranje.
Način dajanja in odmerjanje se razlikujejo glede na značilnosti bolezni.
Če se zaužitje absorbira v majhnih količinah: njegova biološka uporabnost je samo 10%, v primeru subkutane ali intramuskularne uporabe pa je biološka uporabnost nagnjena k 100%. Največja koncentracija v krvi je ugotovljena 1-2 uri po zaužitju, razpolovna doba je enaka ali več dni.
Preostali del zdravila je podoben drugim zdravilom iz skupine antikoagulantov.

Pripravki Hirudina

Snov, ki jo izločajo žleze slinavk s pijavko - hirudin - je podobna zdravilom heparin in ima antitrombotične lastnosti. Njegov mehanizem delovanja je, da se veže neposredno na trombin in ga nepovratno zavira. Delno vpliva na druge faktorje strjevanja krvi.

Pred kratkim so se razvili pripravki na osnovi hirudina - Piyavita, Revaska, Girologa, Argatrobana, vendar niso bili deležni široke uporabe, zato se v njihovi uporabi še niso nabrale nobene klinične izkušnje.

Posebej bi radi povedali o dveh sorazmerno novih zdravilih z antikoagulantnim delovanjem - to sta fondaparinuks in rivaroksaban.

Fondaparinux (Arixtra)

To zdravilo ima antitrombotični učinek z selektivnim zaviranjem faktorja Xa. Ko je fondaparinuks v telesu, se veže na antitrombin III in poveča nevtralizacijo faktorja Xa za več sto krat. Posledično je prekinitev koagulacijskega procesa prekinjena, trombin se ne oblikuje, zato se ne morejo tvoriti krvni strdki.

Po subkutani uporabi se hitro in popolnoma absorbira. Po enkratnem injiciranju zdravila se njegova največja koncentracija v krvi zabeleži po 2,5 urah. V krvi se veže na antitrombin II, kar določa njegov učinek.

Izloča se v glavnem z nespremenjenim urinom. Razpolovna doba je od 17 do 21 ur, odvisno od starosti bolnika.

Na voljo v obliki raztopine za injiciranje.

Pot uporabe je subkutana ali intravenska. Intramuskularno ne velja.

Odmerek zdravila je odvisen od vrste patologije.

Bolniki z zmanjšano funkcijo ledvic potrebujejo prilagoditev odmerka zdravila Arikstry glede na očistek kreatinina.

Bolniki z izrazitim zmanjšanjem delovanja jeter se zdravilo uporablja zelo previdno.
Ne sme se uporabljati hkrati z zdravili, ki povečujejo tveganje za krvavitev.

Rivaroxaban (Xarelto)

To zdravilo ima visoko selektivnost delovanja proti faktorju Xa, ki zavira njegovo aktivnost. Za peroralno uporabo je značilna visoka biološka uporabnost (80-100%), tj. Dobro se absorbira v prebavnem traktu, če ga jemljemo peroralno.

Največja koncentracija rivaroksabana v krvi se zabeleži 2-4 ure po enkratnem zaužitju.

Izloča iz telesa na pol z urinom, polovica s fekalne mase. Razpolovna doba je od 5-9 do 11-13 ur, odvisno od starosti bolnika.

Obrazec za sprostitev - tablete.
Je zaužil, ne glede na obrok. Kot pri drugih antikoagulantih z neposrednim učinkom se odmerek zdravila spreminja glede na vrsto bolezni in njeno resnost.

Jemanje rivaroksabana ni priporočljivo za bolnike, ki se zdravijo z določenimi zdravili proti glivicam ali virusom HIV, saj lahko povečajo koncentracijo zdravila Xarelto v krvi, kar lahko povzroči krvavitev.

Bolniki s hudo okvaro ledvic potrebujejo prilagoditev odmerka rivaroksabana.
Ženske v rodni dobi je treba med zdravljenjem s tem zdravilom zanesljivo zaščititi pred nosečnostjo.

Kot lahko vidite, sodobna farmakološka industrija ponuja veliko izbiro zdravil z neposrednim delovanjem. V nobenem primeru seveda ne morete samozdraviti, vsa zdravila, njihov odmerek in trajanje uporabe določajo le zdravniki, glede na resnost bolezni, starost bolnika in druge pomembne dejavnike.

Kateri zdravnik naj stopi v stik

Neposredne antikoagulante predpisuje kardiolog, flebolog, angiolog ali vaskularni kirurg, specialist za hemodializo (nefrolog) in hematolog.

Nefrakcionirani heparinski zdravili

Nefrakcioniran heparin (standard) je zdravilo, ki posredno (z interakcijo z antitrombinom III) zavira glavni encim sistema strjevanja krvi in ​​drugih koagulacijskih faktorjev, kar vodi do antikoagulantnih in antitrombotičnih učinkov.

Pri ljudeh lahko endogeni heparin najdemo v pljučih, črevesni sluznici in mišicah. Glede na strukturo je heparin mešanica glikozaminoglikanskih frakcij, ki sestojijo iz sulfatidnih ostankov D-glukozamina in D-glukuronske kisline z molekulsko maso od 2.000 do 50.000 daltonov.

Za medicinsko uporabo sluznice črevesja prašičev in pljuč goveda proizvajajo nefrakcioniran (standardni) heparin s povprečno molekulsko maso 12.000-16.000 daltonov, ki se uporablja pri proizvodnji zdravil, ki zagotavljajo sistemsko (raztopino heparina) in lokalno (Heparin mazilo, Lioton 1000, Trombless).

Mehanizem antikoagulantnih in antitrombotičnih učinkov nefrakcioniranega (standardnega) heparina se uresničuje s sposobnostjo zdravila, da posredno inhibira glavni encim koagulacijskega sistema krvi, trombin in druge faktorje strjevanja krvi.

Ta proces poteka z medsebojnim delovanjem nefrakcioniranega (standardnega) heparina z antitrombinom III, kar vodi v spremembo konfiguracije slednjega. Posledica tega je pospešena interakcija antitrombina III z aktivnimi središči takih faktorjev koagulacijskega sistema kot IXa, XIa, XIIa, Xa, kalikrein, trombin, ki vodi do njihove inaktivacije.

Če pa je na primer dovolj zaviranje faktorja Xa, je samo interakcija nefrakcioniranega (standardnega) heparina z antitrombinom III dovolj, potem inaktivacija trombina zahteva tvorbo vezi med molekulo zdravila z antitrombinom III in s samim trombinom, kar je možno, če obstaja nefrakcioniran (standardni) ) heparin vsaj 18 pentasaharidnih ostankov.

Pri nefrakcioniranem (standardnem) heparinu je razmerje aktivnosti proti faktorju Xa (antitrombocitno sredstvo) in aktivnost proti faktorju IIa (antikoagulant) 1: 1.

Drugi učinki nerfrakcioniranega (standardnega) heparina: t

• Inhibicija pretvorbe fibrinogena v fibrin (v velikih odmerkih).
• Inaktivacija von Willebrandovega faktorja, ki ima proagregantni učinek.
• Inhibicija aktivnosti hialuronidaze.
• Aktivnost za zniževanje lipidov.

Nefrakcionirani (standardni) heparin deluje hitro, vendar na kratko. Z eno samo intravensko injekcijo se inhibicija koagulacije krvi začne skoraj takoj in traja 4-5 ur, poleg tega pa je znano, da ima le tretjina molekule zdravila visoko afiniteto za antitrombin III, zaradi česar se doseže antikoagulantni učinek zdravila. Preostali del molekule ima nizko antikoagulacijsko aktivnost, vendar povzroča veliko tveganje za krvavitev.

Po intravenski bolusni injekciji se takoj razvije nefrakcioniran (standardni) heparin. Ko je s / c dajanje, biološka uporabnost zdravila je od 10 do 40% in začne delovati po približno 20-30 minutah. Največja koncentracija zdravila v krvi je dosežena v 2-4 urah, razpolovna doba po IV bolusu pa je približno 30-150 minut. (povprečno 60 min.). Razpolovna doba po injiciranju s / c je 60-120 minut (povprečno 90 min). Zdravilo se izloča preko ledvic predvsem v obliki presnovkov.

• Miokardni infarkt.
• Nestabilna angina.
• Priprava za operacije na srcu in krvnih žilah.
• Preprečevanje in zdravljenje globoke venske trombembolije in pljučne trombembolije.
• Preprečevanje in zdravljenje trombotičnih zapletov v prisotnosti mehanskih umetnih srčnih ventilov.
• Preprečevanje trombotičnih zapletov med manipulacijami v lumenih krvnih žil, hemodializo, kardiopulmonalno obvoznico.

• Preobčutljivost.
• Hemofilija.
• Hemoragična diateza.
• Krvavitev katere koli lokalizacije.
• Maligna arterijska hipertenzija.
• Peptični ulkus in razjeda dvanajstnika.
• Subakutni bakterijski endokarditis.
• Maligne novotvorbe v jetrih.
• Okvara ledvic.
• Diabetes.
• Operacije na možganih in hrbtenjači.
• Sum možne intrakranialne krvavitve.
• Imunska trombocitopenija (v zgodovini).

• Iz sistema za strjevanje krvi:
  • Krvavitev na mestu injiciranja.
  • Krvavitev zaradi kirurških ran.
  • Krvavitev iz prebavil.
  • Hematurija.
  • Trombocitopenija.
• Alergijske reakcije:
  • Erythema.
• Dermatološke reakcije:
  • Alopecija (pri daljši uporabi).
• Iz mišično-skeletnega sistema:
  • Osteoporoza
  • Spontani zlomi.

Med zdravljenjem z nefrakcioniranim (standardnim) heparinom je potrebna kontrola parametrov strjevanja krvi.

Zaradi tveganja za hematome se nefrakcionirani (standardni) heparin ne sme dajati intramuskularno. Zdravilo se ne sme nanašati na odprte rane in sluznice.

Uporaba med nosečnostjo je možna le pod strogimi navodili, pod natančnim zdravniškim nadzorom.

Glede na indikacije je med laktacijo mogoče uporabiti nefrakcionirani (standardni) heparin.

Učinkovitost nefrakcioniranega (standardnega) heparina se poveča s sočasno uporabo z drugimi antikoagulanti, antitrombotičnimi zdravili in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili.

Ergot alkaloidi, tiroksin, tetraciklin, antihistaminiki in nikotin zmanjšujejo učinkovitost nefrakcioniranega (standardnega) heparina.

Antikoagulanti: mehanizem delovanja zdravil, indikacije in kontraindikacije za uporabo

Po statističnih podatkih so različni tromboembolični zapleti (pljučna embolija, globoka venska tromboza) eno od vodilnih mest v strukturi umrljivosti v Rusiji. V medicini se antikoagulanti uporabljajo za zdravljenje takšnih stanj - snovi, ki preprečujejo nastajanje tankih vlaken fibrina pod vplivom koagulacijskih faktorjev, zavirajo rast že nastalega krvnega strdka in povečujejo aktivnost encimov notranjih fibrinolitikov (usmerjenih v resorpcijo krvnega strdka).

Trenutno razvrstitev antikoagulantov temelji na točkah uporabe njihovih učinkov v telesu. Obstajajo zdravila:

• Neposredno delovanje (npr. Heparin). Delujejo hitro, njihov učinek pa je povezan z neposrednim učinkom na koagulacijski sistem krvi z nastajanjem kompleksov z različnimi koagulacijskimi faktorji in zaviranjem treh faz koagulacije.
• Posredno delovanje (antagonisti vitamina K). Delujejo dolgo časa, vendar po latentnem (»nemem«) obdobju ustavijo aktivacijo encima, ki sodeluje pri pretvorbi vitamina K, in tako ustavijo nastajanje vitaminsko odvisnih faktorjev koagulacije plazme (II, VII, IX, X).

Nefrakcionirani heparin (UFH) je naravna snov, pridobljena iz organov domačih živali. Njegov mehanizem delovanja temelji na sposobnosti, da se veže na antitrombin in s tem poveča njegovo sposobnost za deaktiviranje faktorjev strjevanja IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Trombin (faktor IIa) je še posebej občutljiv na učinke kompleksa heparin-antitrombin.

Delovanje heparina se izvaja izključno pri parenteralni uporabi: po intravenskem dajanju se aktivnost takoj pokaže, ko se daje subkutano, po 20–60 minutah z biološko uporabnostjo 10–40% (to je samo ta odstotek snovi doseže sistemski krvni obtok). Ker se nefrakcionirani heparin veže na plazemske beljakovine, ima to zdravilo pogosto nepredvidljiv antikoagulacijski učinek. Za ustvarjanje in vzdrževanje potrebne terapevtske koncentracije heparina v krvi je potrebno njeno stalno intravensko dajanje ali redne subkutane injekcije ob upoštevanju biološke uporabnosti. Za nadzor zdravljenja je treba določiti aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTT), katerega kazalniki naj ostanejo v razponu 1,5-2,3 kontrolne vrednosti.

Heparini z nizko molekulsko maso (LMWH) so kemično ali encimsko obdelani nefrakcionirani heparin. Mehanizem delovanja je podoben UFG, vendar je LMWH bistveno bolj aktiven proti koagulacijskemu faktorju Xa kot trombin. Pri intravenskem dajanju se največja aktivnost pojavi po 5 minutah, pri subkutani uporabi - po 3-4 urah z biološko uporabnostjo več kot 90%, zato za vzdrževanje stabilne ravni antikoagulantne aktivnosti v plazmi ni treba izvajati neprekinjenega intravenskega infundiranja, za razliko od UFH. Doziranje zdravila poteka individualno pod nadzorom anti-Xa krvne aktivnosti.

Natrijev fondaparinuks je zdravilo, ki selektivno deaktivira koagulacijski faktor Xa. Biološka uporabnost snovi po subkutani uporabi je 100%, aktivnost pa se ohrani 17-21 ur, zato je za dosego terapevtske koncentracije zadostovala enkratna subkutana injekcija.

Bivalirudin je snov, ki neposredno zavira aktivnost trombina, ki je edino zdravilo s podobnim učinkom, registrirano za parenteralno uporabo v Rusiji. Njegovo delovanje ni usmerjeno le v kroženje trombina v krvi, ampak tudi v trombin znotraj nastalega tromba. Zdravilo se daje izključno intravenozno, čas njegovega delovanja pa je le 25 minut. Predpisani odmerki so fiksni in ne zahtevajo spremljanja parametrov koagulacije krvi.

Natrijev heparin (natrijev heparin)

Vsebina

Rusko ime

Ime latinske snovi Heparin sodium

Kemijsko ime

Ester mukopolisaharida polieterne kisline

Farmakološke skupine zdravila Heparin natrij

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS koda

Značilnosti snovi Heparin natrij

Antikoagulantno neposredno delovanje.

Pridobljeno iz pljuč goveda ali sluznice tankega črevesa prašičev. Natrijev heparin - amorfni prah iz bele do sivo-rjave barve, brez vonja, higroskopičen. Topen v vodi in slanici, pH 1% vodne raztopine 6-7,5. Praktično netopen v etanolu, acetonu, benzenu, kloroformu, etru. Aktivnost se določi z biološko metodo glede na sposobnost podaljšanja časa strjevanja krvi in ​​izražena v enotah delovanja.

Farmakologija

Veže se na antitrombin III, povzroča konformacijske spremembe v njegovi molekuli in pospešuje integracijo antitrombina III s serinskimi proteazami koagulacije; Posledično se blokira trombin, encimska aktivnost aktiviranih faktorjev IX, X, XI, XII, plazmina in kalikreina.

Veže trombin; Ta reakcija je po svoji naravi elektrostatična in je v veliki meri odvisna od dolžine heparinske molekule; le majhen del molekule heparina ima afiniteto za ATIII, kar predvsem zagotavlja njegovo antikoagulacijsko aktivnost. Inhibicija trombina z antitrombinom je počasen proces; tvorba heparin-ATIII kompleksa je znatno pospešena zaradi neposredne vezave heparina na gama-aminolizilne dele ATIII molekule in zaradi interakcije med trombinom (preko serina) in heparin-ATIII kompleksom (preko arginina); ko je reakcija zaviranja trombina končana, se heparin sprošča iz kompleksa heparin-ATIII in ga lahko telo ponovno uporabi, preostali kompleksi pa se odstranijo z endotelijskim sistemom; zmanjšuje viskoznost krvi, zmanjšuje prepustnost žil, spodbuja bradikinin, histamin in druge endogene dejavnike in tako preprečuje nastanek zastoja; na površini endotelijskih celic so našli posebne receptorje za endogene analoge heparina; heparin se lahko sorbira na površini membran endotelija in krvnih celic, kar poveča njihov negativni naboj, kar preprečuje adhezijo in agregacijo trombocitov, eritrocitov, levkocitov; Heparinske molekule z nizko afiniteto za ATIII povzročajo zaviranje hiperplazije gladkih mišic, vključno s zaradi inhibicije adhezije trombocitov z inhibicijo sproščanja rastnega faktorja teh celic zavirajo aktivacijo lipoproteinske lipaze in tako preprečujejo razvoj ateroskleroze; Heparin veže nekatere sestavine sistema komplementa, zmanjšuje njegovo aktivnost, preprečuje sodelovanje limfocitov in tvorbo imunoglobulinov, veže histamin, serotonin - vse to povzroča antialergijski učinek; medsebojno deluje s površinsko aktivno snovjo, kar zmanjšuje njegovo aktivnost v pljučih; vpliva na endokrini sistem - zavira prekomerno sintezo aldosterona v skorji nadledvične žleze, veže adrenalin, modulira odziv jajčnikov na hormonske dražljaje, povečuje aktivnost obščitničnega hormona; zaradi interakcije z encimi lahko poveča aktivnost tirozinske hidroksilaze v možganih, pepsinogena, DNA polimeraze in zmanjša aktivnost miozin ATPaze, piruvat kinaze, RNA polimeraze, pepsina.

Pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo (v kombinaciji z acetilsalicilno kislino) zmanjša tveganje za razvoj akutne tromboze koronarne arterije, miokardnega infarkta in nenadne smrti. Zmanjša pogostost ponavljajočih se srčnih napadov in umrljivosti bolnikov po miokardnem infarktu. V velikih odmerkih je učinkovit pri pljučni emboliji in venski trombozi, v majhnih odmerkih - za preprečevanje venske trombembolije, vključno z po operaciji; z na / v uvedbo strjevanja krvi upočasni skoraj takoj, s / m - po 15-30 minutah, s / c - po 40-60 minutah, po vdihavanju, največji učinek - po enem dnevu; trajanje antikoagulacijskega učinka - 4–5 ur, 6 h, 8 h, 1-2 tedna, terapevtski učinek - preprečevanje nastajanja tromba - traja veliko dlje. Pomanjkanje antitrombina III v plazmi ali na mestu tromboze lahko omeji antitrombotični učinek heparina.

Največja biološka uporabnost je navedena v in / v uvodu; biološka razpoložljivost je slaba pri sc injekciji, C_maks v plazmi se doseže v 2–4 urah; T_1/2 iz plazme je 1–2 h; v plazmi je v glavnem v stanju, vezano na beljakovine; intenzivno zajamejo endotelijske celice in celice mononuklearnega makrofagnega sistema, koncentrirane v jetrih in vranici. Pri inhalacijski uporabi se absorbirajo v alveolarnih makrofagih, endoteliju kapilar, velikih krvnih žilah in limfatičnih žilah: te celice so glavno mesto odlaganja heparina, iz katerega se postopoma sprošča in vzdržuje določeno plazemsko raven; je podvržen razžvepljevanju pod vplivom N-desulfamidaze in heparinaze trombocitov, ki sodeluje pri presnovi heparina v kasnejših fazah; Desulfatirane molekule se ledvično endoglikozidazo pretvorijo v fragmente z nizko molekulsko maso. Izločanje poteka skozi ledvice v obliki metabolitov in le z uvedbo visokih odmerkov možno izločanje ostane nespremenjeno. Ne prehaja skozi placentno pregrado, se ne izloča v materino mleko.

Ko se nanese topikalno, se majhna količina heparina absorbira iz površine kože v sistemski krvni obtok. C_maks po 8 urah po nanosu.

Uporaba heparin natrija

Parenteralno: nestabilna angina, akutni miokardni infarkt; tromboembolični zapleti pri miokardnem infarktu, operacije na srcu in krvnih žilah, pljučna tromboembolija (tudi pri boleznih perifernih žil), tromboza koronarnih arterij in možganskih žil, tromboflebitis (preprečevanje in zdravljenje); DIC, profilaksa in terapija mikrotromboze in motene mikrocirkulacije; globoka venska tromboza; tromboza ledvičnih ven; hemolitični uremični sindrom; atrijska fibrilacija (vključno z embolizacijo), mitralne bolezni srca (preprečevanje tromboze); bakterijski endokarditis; glomerulonefritis; lupusni nefritis. Preprečevanje koagulacije krvi med zunajtelesnimi metodami (ekstrakororalna cirkulacija med operacijo srca, hemosorpcija, hemodializa, peritonealna dializa, citofreza), prisilna diureza; pranje venskih katetrov.

Zunanji: migracijski flebitis (vključno s kronično varikozno boleznijo in krčne razjede), tromboflebitis površinskih žil, lokalni edem in aseptična infiltracija, zapleti po kirurških operacijah na žilah, podkožni hematom (tudi po flebektomiji), travma, modrice sklepov, tetiv, mišičnega tkiva.

Kontraindikacije

Preobčutljivost; za parenteralno uporabo: hemoragične diateza, hemofilija, vaskulitis, trombocitopenija (vključno anamnezo heparinom izzvano), krvavitev, levkemije, povečano vaskularno permeabilnost, polipov, raka, gastrointestinalnega ulcerozni lezij, varic, hudo nenadzorovano hipertenzijo, akutni bakterijski endokarditis, travma (zlasti kraniocerebralna), nedavne operacije na očeh, možganih in hrbtenici, hude nepravilnosti jeter in / ali ledvic.

Za zunanjo uporabo: ulkus-nekrotični, gnojni procesi na koži, travmatična kršitev celovitosti kože.

Omejitve uporabe. T

Za zunanjo uporabo: povečana nagnjenost k krvavitvam, trombocitopenija.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Med nosečnostjo in med dojenjem je možno le po strogih indikacijah.

Kategorija delovanja na plod s strani FDA - C.

Neželeni učinki natrijevega heparina

Od živčnega sistema in čutnih organov: omotica, glavobol.

S strani srčno-žilnega sistema in krvi (tvorba krvi, hemostaza): trombocitopenija (6% bolnikov) - zgodnja (2-4 dni zdravljenja) in pozna (avtoimunska), v redkih primerih s smrtnim izidom; hemoragični zapleti - krvavitve iz prebavil ali sečil, retroperitonealne krvavitve v jajčnikih, nadledvične žleze (z razvojem akutne adrenalne insuficience).

Pri organih prebavnega trakta: izguba apetita, slabost, bruhanje, driska, zvišanje ravni transaminaz v krvi.

Alergijske reakcije: hiperemija kože, zvišana telesna temperatura, urtikarija, izpuščaj, srbenje, bronhospazem, anafilaktoidne reakcije, anafilaktični šok.

Drugi: pri dolgotrajni uporabi - alopecija, osteoporoza, kalcifikacija mehkih tkiv, zaviranje sinteze aldosterona; reakcije injiciranja - draženje, hematom, bolečina pri dajanju.

Kadar se uporablja lokalno: zardevanje kože, alergijske reakcije.

Interakcija

Učinkovitost natrijevega heparina izboljšano acetilsalicilna kislina, dekstran, fenilbutazon, ibuprofen, indometacin, dipiridamol, hidroksiklorokin, varfarin, dicumarol - poveča nevarnost za krvavitve (v kombinirano previdno uporabo) odkloni - srčne glikozide, tetraciklini, nikotin, antihistaminiki, spremembe - nikotin kisline.

Kombinirana uporaba natrijevega heparina (tudi v obliki gela) s posrednimi antikoagulanti lahko povzroči podaljšanje PT. Tveganje za krvavitev se poveča, če ga dajemo v kombinaciji z diklofenakom in ketorolakom, če ga dajemo parenteralno (izogibajte se kombinaciji, vključno z heparinom v majhnih odmerkih). Klopidogrel poveča tveganje za krvavitev.

Pot uporabe

Previdnostni ukrepi snov Heparin natrij

Potrebno je stalno spremljanje časa strjevanja krvi; odpoved je treba izvajati postopoma.

Pri zunanji uporabi se ne sme nanašati na odprte rane ali sluznice. Gel ni predpisan sočasno z NSAID, tetraciklini, antihistaminiki.

Nefrakcionirani heparin (UFG)

Kakšno je splošno mesto UFG? UFG je tradicionalno eden glavnih antitrombotičnih zdravil. UFH je heterogeni mukopolisaharid, ki ima kompleksen in večplasten učinek na koagulacijske mehanizme in krvne žile. Glavni učinki: medsebojno delovanje z antitrombinom III in trombinom (znano tudi kot koagulacijski faktor IIa), ki vodi do zmanjšanja agregacije trombocitov, inducirane s trombinom (potrebno za ACS, PCI, vensko trombozo).

Kakšen je mehanizem delovanja UFG? Učinki UFH so odvisni od odmerka in vključujejo: t

· Vezava antitrombina III na pentasaharidni segment UFH, ki vodi do aktivacije antitrombina, vezave trombina (posredni antitrombinski učinek). To pa povzroči zmanjšanje aktivacije in agregacije trombocitov, zmanjšanje interakcije trombina s fibrinogenom (in zmanjšanje tvorbe fibrina);

· Istočasno - vezava trombina na 13-saharidni segment UFH. To zmanjša aktivnost trombina (neposredni antitrombinski učinek), zmanjša aktivacijo in agregacijo trombocitov, zmanjša interakcijo trombina s fibrinogenom;

· Kompleks heparin-antitrombin blokira koagulacijske faktorje Xa, IXa in XIa;

· Aktivirani antitrombin zavira številne druge proteaze koagulacije.

Zaradi teh učinkov UFG lahko prepreči nastanek krvnih strdkov in njihovo povečanje velikosti.

Katere so prednosti in slabosti UFG? Povzete so v tabeli 24. t

Tabela 24. Prednosti in slabosti UFG

Opomba: APTTV - aktiviran delni tromboplastinski čas

Katere odmerke UFH uporabljamo? Odmerjanje UFG, prikazano v tabeli 25.

Antikoagulanti: esencialna zdravila

Zapleti, ki jih povzroča tromboza krvnih žil - glavni vzrok smrti pri boleznih srca in ožilja. Zato se v sodobni kardiologiji velik pomen pripisuje preprečevanju razvoja tromboze in embolije (okluzija) krvnih žil. Koagulacijo krvi v najenostavnejši obliki lahko predstavimo kot interakcijo med dvema sistemoma: trombociti (celice, ki so odgovorne za tvorbo krvnega strdka) in beljakovinami, raztopljenimi v krvni plazmi - koagulacijski dejavniki, pri katerih nastane fibrin. Nastali tromb je sestavljen iz konglomerata trombocitov, ki so zapleteni v fibrinske niti.

Dve skupini zdravil se uporabljata za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov: antitrombotična sredstva in antikoagulanti. Antiprombocitna zdravila zavirajo nastanek krvnih strdkov. Antikoagulanti blokirajo encimske reakcije, ki vodijo v tvorbo fibrina.

V našem članku bomo obravnavali glavne skupine antikoagulantov, indikacije in kontraindikacije za njihovo uporabo, neželene učinke.

Razvrstitev

Glede na točko uporabe se razlikujejo antikoagulanti neposrednega in posrednega delovanja. Neposredni antikoagulanti zavirajo sintezo trombina, zavirajo nastajanje fibrina iz fibrinogena v krvi. Posredni antikoagulanti zavirajo nastanek krvnih koagulacijskih faktorjev v jetrih.

Neposredni koagulanti: heparin in njegovi derivati, neposredni inhibitorji trombina in selektivni zaviralci faktorja Xa (eden od faktorjev strjevanja krvi). Posredni antikoagulanti vključujejo antagoniste vitamina K.

1. Antagonisti vitamina K:
   • Phenindione (fenilin);
   • Varfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparin in njegovi derivati: t
   • Heparin;
   • Antitrombin III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoksaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
   • Nadroparin (fraksiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodeksid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Neposredni zaviralci trombina:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran eteksilat (Pradax).
4. Selektivni inhibitorji faktorja Xa: t
   • Apiksaban (Eliquis);
   • Fondaparinuks (arixtra);
   • Rivaroksaban (xarelto).

Antagonisti vitamina K

Posredni antikoagulanti so osnova za preprečevanje trombotičnih zapletov. Njihove oblike tablet se lahko jemljejo dolgo časa ambulantno. Dokazano je, da uporaba posrednih antikoagulantov zmanjšuje pojavnost tromboemboličnih zapletov (srčni napad, kap) pri atrijski fibrilaciji in prisotnosti umetnega srčnega ventila.

Fenilin se trenutno ne uporablja zaradi velikega tveganja neželenih učinkov. Sincumar ima dolgo obdobje delovanja in se kopiči v telesu, zato se zaradi težav pri nadzorovanju zdravljenja uporablja redko. Najpogostejše zdravilo iz skupine antagonistov vitamina K je varfarin.

Varfarin se od drugih posrednih antikoagulantov razlikuje po svojem zgodnjem učinku (10–12 ur po zaužitju) in hitrem prenehanju neželenih učinkov pri nižjih odmerkih ali umiku zdravila.

Mehanizem delovanja je povezan z antagonizmom tega zdravila in vitamina K. Vitamin K sodeluje pri sintezi določenih faktorjev strjevanja krvi. Pod vplivom varfarina je ta proces moten.

Varfarin je predpisan za preprečevanje nastajanja in rasti venskih krvnih strdkov. Uporablja se za dolgotrajno zdravljenje atrijske fibrilacije in v prisotnosti intrakardialnega tromba. V teh razmerah je tveganje za srčni napad in možgansko kap, povezano z blokiranjem krvnih žil z ločenimi strdki, znatno povečano. Uporaba varfarina pomaga preprečevati te resne zaplete. To zdravilo se pogosto uporablja po miokardnem infarktu, da se prepreči ponovna koronarna katastrofa.

Po protetičnih srčnih ventilih je treba jemati varfarin vsaj nekaj let po operaciji. Je edini antikoagulant, ki se uporablja za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov na umetnih srčnih ventilih. Nenehno jemanje tega zdravila je potrebno za nekatere trombofilije, zlasti za antifosfolipidni sindrom.

Varfarin se predpisuje za dilatirane in hipertrofične kardiomiopatije. Te bolezni spremlja širjenje votlin srca in / ali hipertrofija sten, kar ustvarja predpogoje za nastanek intrakardialnih trombov.

Pri zdravljenju z varfarinom je treba oceniti njegovo učinkovitost in varnost s spremljanjem INR - mednarodnega normaliziranega razmerja. Ta kazalnik je ocenjen vsakih 4 - 8 tednov po sprejemu. Glede na zdravljenje mora biti INR 2,0 - 3,0. Ohranjanje normalne vrednosti tega indikatorja je zelo pomembno za preprečevanje krvavitev na eni strani in povečanje strjevanja krvi na drugi strani.

Nekatera živila in zelišča povečujejo učinek varfarina in povečujejo tveganje za krvavitev. To so brusnice, grenivke, česen, korenček ingverja, ananas, kurkuma in drugi. Oslabi antikoagulantni učinek zdravilne učinkovine, ki jo vsebujejo listi zelja, brstični ohrovt, kitajsko zelje, pesa, peteršilj, špinača, solata. Bolniki, ki jemljejo varfarin, ne morejo zavrniti teh izdelkov, ampak jih redno jemljete v majhnih količinah, da preprečite nenadna nihanja zdravila v krvi.

Neželeni učinki vključujejo krvavitev, anemijo, lokalno trombozo, hematom. Dejavnost živčnega sistema lahko moti razvoj utrujenosti, glavobol, motnje okusa. Včasih se pojavijo slabost in bruhanje, bolečine v trebuhu, driska, nenormalne funkcije jeter. V nekaterih primerih je prizadeta koža, pojavi se vijolična barva prstov, parestezije, vaskulitis in hladnost okončin. Alergijska reakcija se lahko razvije v obliki srbenja, urtikarije, angioedema.

Varfarin je v nosečnosti kontraindiciran. Ne sme se predpisati za kakršnekoli bolezni, povezane s tveganjem krvavitve (travma, operacija, razjede notranjih organov in kože). Ne uporabljajte ga za anevrizme, perikarditis, infektivni endokarditis, hudo hipertenzijo. Kontraindikacija je nezmožnost ustreznega laboratorijskega nadzora zaradi nedostopnosti laboratorija ali osebnostnih značilnosti pacienta (alkoholizem, pomanjkanje organiziranosti, senilna psihoza itd.).

Heparin

Eden glavnih dejavnikov, ki preprečujejo strjevanje krvi, je antitrombin III. Nefrakcionirani heparin se veže na kri v krvi in ​​večkrat poveča aktivnost njegovih molekul. Posledično so reakcije, usmerjene v tvorbo krvnih strdkov v žilah, potisnjene.

Heparin uporabljamo že več kot 30 let. Pred tem so ga dajali subkutano. Zdaj se verjame, da je treba nefrakcionirani heparin dajati intravensko, kar olajša nadzor nad varnostjo in učinkovitostjo zdravljenja. Za subkutano dajanje so priporočeni heparini z nizko molekulsko maso, o katerih bomo govorili spodaj.

Heparin se najpogosteje uporablja za preprečevanje tromboemboličnih zapletov pri akutnem miokardnem infarktu, tudi med trombolizo.

Laboratorijski nadzor vključuje določanje aktiviranega parcialnega časa strjevanja tromboplastina. Glede na zdravljenje s heparinom po 24–72 urah bi moral biti 1,5–2-krat večji od začetnega. Prav tako je treba nadzorovati število trombocitov v krvi, da ne bi zamudili razvoja trombocitopenije. Običajno zdravljenje s heparinom traja 3 do 5 dni s postopnim zmanjševanjem odmerka in nadaljnjim preklicem.

Heparin lahko povzroči hemoragični sindrom (krvavitev) in trombocitopenijo (zmanjšanje števila trombocitov v krvi). Pri dolgotrajni uporabi v velikih odmerkih je verjetno razvoj alopecije (alopecije), osteoporoze in hipoalosteronizma. V nekaterih primerih se pojavijo alergijske reakcije in povečanje ravni alanin aminotransferaze v krvi.

Heparin je kontraindiciran pri hemoragičnem sindromu in trombocitopeniji, razjedi na želodcu in dvanajstniku, krvavitvah iz sečil, perikarditisu in akutni srčni anevrizmi.

Heparini z nizko molekulsko maso

Dalteparin, enoksaparin, nadroparin, parnaparin, sulodeksid, bemiparin dobimo iz nefrakcioniranega heparina. Od slednjih se razlikujejo po manjši velikosti molekul. To povečuje varnost zdravil. Postopek postane daljši in bolj predvidljiv, zato uporaba heparinov z nizko molekulsko maso ne zahteva laboratorijskega nadzora. Lahko se izvaja z uporabo fiksnih odmerkov - brizg.

Prednost heparinov z nizko molekulsko maso je njihova učinkovitost pri subkutani uporabi. Poleg tega imajo znatno manjše tveganje za neželene učinke. Zato heparinski derivati ​​trenutno izločajo heparin iz klinične prakse.

Heparini z nizko molekulsko maso se uporabljajo za preprečevanje tromboemboličnih zapletov med operacijami in globoko vensko trombozo. Uporabljajo se pri bolnikih, ki so na postelji in imajo veliko tveganje za takšne zaplete. Poleg tega so ta zdravila široko predpisana za nestabilno angino pektoris in miokardni infarkt.

Kontraindikacije in neželeni učinki te skupine so enaki kot pri heparinu. Vendar pa je resnost in pogostost neželenih učinkov veliko manjša.

Neposredni inhibitorji trombina

Neposredni inhibitorji trombina, kot že ime pove, neposredno inaktivirajo trombin. Hkrati zavirajo aktivnost trombocitov. Uporaba teh zdravil ne zahteva laboratorijskega spremljanja.

Bivalirudin se aplicira intravensko v akutnem miokardnem infarktu, da se preprečijo trombembolični zapleti. V Rusiji to zdravilo še ni bilo uporabljeno.

Dabigatran (pradaksa) je tabletirano sredstvo za zmanjšanje tveganja za trombozo. Za razliko od varfarina ne vpliva na hrano. Raziskave o tem zdravilu potekajo, s stalno obliko atrijske fibrilacije. Zdravilo je odobreno za uporabo v Rusiji.

Selektivni inhibitorji faktorja Xa

Fondaparinuks se veže na antitrombin III. Tak kompleks intenzivno inaktivira faktor X, kar zmanjšuje intenzivnost tvorbe tromba. Imenuje se subkutano pri akutnem koronarnem sindromu in venski trombozi, vključno s pljučno embolijo. Zdravilo ne povzroča trombocitopenije in ne povzroča osteoporoze. Laboratorijski nadzor nad varnostjo ni potreben.

Fondaparinuks in bivalirudin sta posebej indicirana pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev. Z zmanjšanjem pogostnosti krvnih strdkov v tej skupini bolnikov ta zdravila bistveno izboljšajo prognozo bolezni.

Fondaparinuks se priporoča za uporabo pri akutnem miokardnem infarktu. Ne sme se uporabljati samo z angioplastiko, ker poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov v kateterih.

Klinična preskušanja zaviralcev faktorja Xa v obliki tablet.

Najpogostejši neželeni učinki so anemija, krvavitve, bolečine v trebuhu, glavobol, pruritus, povečana aktivnost transaminaz.

Kontraindikacije - aktivna krvavitev, huda ledvična odpoved, intoleranca za sestavine zdravila in infektivni endokarditis.

Standardni (nefrakcionirani) heparin in nizko molekularni (frakcionirani) heparini.

Antikoagulantne lastnosti heparina so znane že od začetka prejšnjega stoletja (J. McLean, 1916). Sredi prejšnjega stoletja je bilo ugotovljeno, da je plazemski kofaktor, antitrombin (U.Abildgaard, 1968), potreben za manifestacijo heparinske antikoagulantne aktivnosti. Antikoagulantni učinek heparina se začne z medsebojnim delovanjem heparina in antitrombina. Ta interakcija je shematsko prikazana na sl. 5

Slika 5. Shema antikoagulantnega delovanja heparina.

Heparin je visoko sulfatiran mukopolisaharid. V sestavi ima heterogeno strukturo v velikosti molekul, antikoagulacijsko aktivnost in farmakokinetične lastnosti. Heparinske molekule so v molekulski masi v razponu od 3.000 do 30.000 Da, s povprečjem 15.000 (sl. 6).

Slika 6. Porazdelitev heparina in LMWH po molekulski masi. LMWH - heparin z nizko molekulsko maso.

Samo približno tretjina molekul heparina ima edinstveno pentasaharidno zaporedje in prav ta frakcija je odgovorna za večino antikoagulacijskega učinka heparina. Verige heparina z odsotnostjo te pentasaharidne sekvence imajo minimalno antikoagulacijsko aktivnost pri predpisovanju heparina v terapevtskih odmerkih.

Po vstopu v krvni obtok, poleg antitrombina, se heparin veže na številne plazemske beljakovine in njegova antikoagulantna aktivnost se zmanjša. Ta mehanizem pojasnjuje razlike v antikoagulantnem odzivu na heparin pri bolnikih s trombemboličnimi zapleti in pojavom odpornosti na heparin. Heparin se veže tudi na endotelijske celice in makrofage, kar dodatno oteži njegovo farmakokinetiko. Vezava heparina na von Willebrandov faktor zavira faktorsko odvisno funkcijo trombocitov.

Učinkovitost heparina pri začetnem zdravljenju DVT je bistveno odvisna od odmerka. Na podlagi rezultatov randomiziranih študij so pokazali, da je pri bolnikih, pri katerih se je zdravljenje začelo z nizkimi odmerki, večja incidenca ponovitve tromboze kot pri tistih, pri katerih se je zdravljenje začelo z visokimi odmerki. Priporočeni način uporabe UFH pri zdravljenju DVT je intravensko. Pri bolnikih, ki prejemajo intravenski heparin, se ponavljajoča se tromboza pojavlja manj pogosto kot subkutano pri bolnikih, ki prejemajo heparin, zaradi nižje biološke uporabnosti subkutanega heparina.

Heparine z nizko molekulsko maso dobimo iz heparina s kemično ali encimsko depolimerizacijo. Teža LMWH je približno 1/3 mase nefrakcioniranega heparina. Povprečna molekulska masa LMWH je od 4000 do 5000. Tako kot heparin, ima tudi LMWH glavni antikoagulacijski učinek s pospeševanjem zavrtja koagulacijskih faktorjev, povezanih z antitrombinom. LMWH imajo farmakokinetične prednosti pred heparinom. Po subkutani uporabi je biološka uporabnost LMWH približno 90% in antikoagulantni učinek je bolj predvidljiv v primerjavi s heparinom. Razpolovna doba LMWH po subkutani uporabi je od 3 do 6 ur in je odvisna od odmerka. Glavna zdravila iz te skupine so dalteparin (fragmin), natrijev enoksaparin (clexan), kalcijev suproparin (fraksiparin), ker se vsi LMWH proizvajajo z različnimi metodami depolimerizacije, se različni tipi LMWH med seboj razlikujejo vsaj po verigi, farmakokinetične lastnosti, antikoagulantna aktivnost in priporočene sheme odmerjanja. Ta zdravila niso zamenljiva v odmerkih.

Fondaparinux. V zgodnjih osemdesetih letih prejšnjega stoletja so se začele študije o sintezi najbolj aktivnih fragmentov heparina, ki vsebujejo pentasaharid, ki je potreben za vezavo na antitrombin. Leta 1987 je Atha D. H. in sodelavci objavili odkritje ostankov pentasaharidne verige, ki je predvsem določila njeno visoko aktivnost. Te študije so sprožile razvoj fondaparinuksa. Nastal je sintetični analog pentasaharida, ki veže antitrombin, v heparinu in LMWH. Njegova struktura je bila spremenjena, da bi povečala afiniteto za antitrombin, kar je povečalo njegovo aktivnost in razpolovni čas. Nastala sintetična pentasaharida, fondaparinuks, je imela molekulsko maso 1,728.

Fondaparinuks vodi do predvidljivega antikoagulacijskega odziva in kaže linearno farmakokinetiko, če se daje subkutano v odmerkih od 2 do 8 mg ali intravensko od 2 do 20 mg. Fondaparinuks, ki se veže na druge plazemske beljakovine, razen antitrombina, je minimalen. Večina zdravila je povezana z antitrombinom.

Zaradi skoraj popolne biološke uporabnosti po subkutanem dajanju, predvidljivosti antikoagulantnega odziva, se lahko dolgi razpolovni čas fondaparinuksa daje enkrat dnevno subkutano v fiksnih odmerkih brez spremljanja koagulacijskega sistema. Fondaparinuks je skoraj popolnoma odvisen od izločanja skozi ledvice, zato je ledvica kontraindikacija za njegovo uporabo.

Kontraindikacije za imenovanje NFG in NMG. Alergija in idiosinkrazija; hemoragična diateza; število trombocitov v krvi 150 kg, indeks telesne mase> 50 kg / m2). V nosečnosti najboljši pristop pri odmerjanju LMWH ni določen. Možno je bodisi povečati odmerek v skladu z naraščajočo telesno maso nosečnice, bodisi spremeniti odmerek vsakih 1-3 mesece, ob upoštevanju anti-Xa aktivnosti v krvi. Pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco je treba terapevtski dnevni odmerek LMWH zmanjšati za polovico. Po mnenju strokovnjakov, v primeru hude odpovedi ledvic ali zelo nizko telesno maso, se preventivni odmerek polovice LMH zmanjša za polovico, in pri bolnikih s prekomerno telesno težo - povečanje za 25%.

Trombocitopenija, ki jo povzroča heparin. Z uvedbo UFG ali LMWH je možno zmanjšanje števila trombocitov v krvi. To je ponavadi benigni pojav, ki nima kliničnih posledic in izgine, ko je heparin ustavljen. Če pa se vsebnost trombocitov zniža za najmanj 50% od začetne vrednosti in / ali je manjša od 100 · 109 / l, se lahko pojavi sum imunske trombocitopenije. V tem primeru morate prenehati z dajanjem heparina in opraviti ultrazvočno angioskanizacijo žil spodnjih okončin, da se poišče DVT. Po ponovni vzpostavitvi števila trombocitov v krvi je mogoče preiti na AVK, pri čemer se začne uporabljati z nizkimi odmerki (za varfarin ne več kot 5 mg / dan).

Imunska trombocitopenija se običajno pojavi 5–14 dni po začetku uporabe heparina, vendar se lahko pojavi prej pri bolnikih, ki so pred kratkim prejemali heparin. Njegovo pojavljanje se pričakuje pogosteje pri uporabi UFH, pri ženskah in tudi pri kirurških bolnikih (v primerjavi z nekirurškimi). Za pravočasno odkrivanje imunske trombocitopenije je potrebno redno spremljati vsebnost trombocitov v krvi:

- z uvedbo profilaktičnih ali terapevtskih odmerkov heparina - vsaj vsak drugi dan od 4. do 14. dne zdravljenja ali dokler se zdravilo ne odvzame prej;

- če so bolniku dajali heparin v naslednjih 3,5 mesecih, je treba prvo določitev števila trombocitov izvesti v naslednjih 24 urah po začetku uporabe heparina in takoj po intravenskem dajanju UFH za vsako poslabšanje v roku pol ure po intravenskem dajanju.

Natrijev fondaparinuks

Sintetični pentasaharid fondaparinuks (Arixtra®) je treba dajati pod kožo trebuha 1-krat na dan. Ni treba nadzorovati ravni anti-Xa aktivnosti in števila trombocitov v krvi. Zdravilo se izloča preko ledvic in je kontraindicirano pri bolnikih z očistkom kreatinina manj kot 30 ml / min. Fondaparinux nima antidota.

Antagonisti vitamina K

Antagonisti vitamina K ali indirektno delujoči antikoagulanti se nanašajo na takšna angitrombotična zdravila, ki vplivajo na nastanek aktivne oblike vitamina K v jetrih, ki je potrebna za sintezo protrombinskih predhodnikov in nekaterih drugih faktorjev strjevanja (faktorji VII, IX in X). Glede na mehanizem delovanja so posredni antikoagulanti konkurenčni antagonisti vitamina K1.

Antikoagulantne lastnosti kumarinov so bile odkrite naključno. V začetku 20. stoletja v Severni Ameriki je bila zabeležena nova bolezen goveda, ki se je izkazala kot huda krvavitev, včasih spontano razvita in pogosteje po poškodbah. Leta 1924 je kanadski veterinar F. Schofield vzpostavil povezavo med krvavitvami pri kravah in uporabo detelje, ki jo je plesen prizadel. Leta 1939 sta K. Link et al. opredelila prvo snov serije kumarina - dikumarol, ki je povzročila tako imenovano bolezen sladke detelje pri kravah. Leta 1940 je bil sintetiziran Dicumarol, leta 1941 pa je bil prvič raziskan pri ljudeh. Od takrat je sintetiziranih na stotine dicarolnih derivatov, od katerih se nekateri pogosto uporabljajo kot strupi podgan. Od 50-ih let prejšnjega stoletja se za zdravljenje in preprečevanje venske tromboze pogosto uporabljajo posredni antikoagulanti.

Med posrednimi antikoagulanti je glavna skupina kumarinskih derivatov. V zadnjih letih je varfarin v mnogih državah po vsem svetu postal izbrano zdravilo za peroralno antikoagulantno terapijo. Po peroralnem dajanju se varfarin v prebavilih hitro in popolnoma absorbira. Najvišja koncentracija zdravila v krvni plazmi zdravih posameznikov je ugotovljena po 60-90 minutah. Trajanje antikoagulantnega delovanja je 4-5 dni. Varfarin se skoraj v celoti veže na plazemske beljakovine in samo 1-3% prostega varfarina vpliva na pretvorbo vitamina K v jetra.

Kontraindikacije. Absolutne kontraindikacije: alergija in idiosinkrazija, nosečnost, hemoragična kap v anamnezi, hemoragična diateza, število trombocitov v krvi